A következő gyógyszerek alkalmazása szigorúan ellenjavallt, mivel súlyos gyógyszerkölcsönhatás lehetséges: p Ciszaprid, pimozid, asztemizol és terfenadin Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat eredményezhet, beleértve a kamrai tachycardiát, a kamrai fibrillációt és a torsades de pointes-t. Hasonló hatásokat figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik klaritromicint és pimozidot egyidejűleg szedtek (lásd 4.3 pont).
A makrolidokról beszámoltak arról, hogy megváltoztatják a terfenadin metabolizmusát, ami megnövekedett terfenadin szintet eredményez, amely esetenként szívritmuszavarokkal jár, mint QT-megnyúlás, kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció és torsades de pointes (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntesnél végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savas metabolitjának szérumszintjének 2-3-szoros növekedését és a QT-intervallum meghosszabbodását eredményezte, ami nem vezetett klinikailag kimutatható hatáshoz. . Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és más makrolidok egyidejű alkalmazásakor. akut ergot toxicitás, amelyet vazospasmus jellemez, valamint a végtagok és más szövetek, beleértve a központi idegrendszert ischaemia. A klaritromicin és az ergot alkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Orális midazolám
Amikor a midazolamot klaritromicin tablettával (naponta kétszer 500 mg) adták, a midazolam AUC 7-szeresére nőtt. a midazolam orális beadása után. Az orális midazolám és klaritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok)
A klaritromicin együttes alkalmazása lovastatinnal vagy szimvasztatinnal ellenjavallt (lásd 4.3 ), mivel ezeket a sztatinokat a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicinnel történő egyidejű kezelés növeli plazmakoncentrációjukat, ami növeli a myopathia, ezen belül a rabdomyolysis kockázatát. Rabdomiolízisről számoltak be azoknál a betegeknél, akik klaritromicint szedtek ezekkel a sztatinokkal. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovastatinnal vagy a szimvasztatinnal történő kezelést fel kell függeszteni a kezelés során.
Óvatosan kell eljárni, ha a klaritromicint sztatinokkal együtt írják fel. Olyan helyzetekben, amikor a klaritromicin és a sztatinok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, a statin legalacsonyabb regisztrált dózisának előírása ajánlott. Megfontolható egy olyan statin alkalmazása, amely nem függ a CYP3A metabolizmusától (pl. Fluvasztatin). A betegeket figyelemmel kell kísérni a myopathia jeleire és tüneteire.
Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre
A CYP3A induktoraként alkalmazott gyógyszerek (pl. Rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, Szent János sörlé) indukálhatja a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjét eredményezheti, ami csökkent hatékonyságot eredményezhet. Ezenkívül szükség lehet a CYP3A induktor plazmaszintjének monitorozására, amely a gátlás miatt megnövekedhet. klaritromicin (lásd még a beadott CYP3A4 inhibitor vonatkozó termékismertetőit). A rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin növekedését és a szérum klaritromicin szintjének csökkenését, valamint az uveitis kockázatának növekedését eredményezte.
A következő gyógyszerekről ismert vagy feltételezhető, hogy befolyásolják a klaritromicin keringő koncentrációját; szükség lehet a klaritromicin dózisának módosítására vagy alternatív kezelések mérlegelésére szerk.
Az efavirenz, a nevirapin, a rifampicin, a rifabutin és a rifapentin
A citokróm P450 anyagcsere-rendszer erős induktorai, például az efavirenz, a nevirapin, a rifampicin, a rifabutin és a rifapentin felgyorsíthatják a klaritromicint, és ezáltal csökkenti a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növeli a 14-OH-klaritromicin szintet, amely egyben mikrobiológiailag is aktív metabolit. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumok esetében eltér, a klaritromicin és az enziminduktorok egyidejű alkalmazása esetén a tervezett terápiás hatás károsodhat.
Etravirin
Klaritromicin az expozíciót csökkentette az etravirin; az aktív metabolit, a 14-OH-klaritromicin koncentrációja azonban megnőtt.Mivel a 14-OH-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, megváltozhat a kórokozóval szembeni általános aktivitás; ezért a klaritromicin alternatíváit fontolóra kell venni a MAC kezelésében.
Flukonazol
Napi 200 mg flukonazol és napi kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása 21 egészséges önkénteshez vezetett. a klaritromicin átlagos egyensúlyi állapotának minimális koncentrációja (Cmin) és a görbe alatti terület (AUC) 33%, illetve 18%. A 14-OH-klaritromicin aktív metabolit egyensúlyi állapotának koncentrációját a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. A klaritromicin dózisának módosítása nem szükséges.
Ritonavir
Egy farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy nyolc óránként 200 mg ritonavir és 12 óránként 500 mg klaritromicin egyidejű alkalmazása a a klaritromicin metabolizmusa. A klaritromicin Cmax 31% -kal, a Cmin 182% -kal, az AUC pedig 77% -kal nőtt ritonavir egyidejű alkalmazásával. A 14-OH-klaritromicin képződésének lényegében teljes gátlását észlelték. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében azonban a következő dózismódosításokat kell fontolóra venni: CLCR 30–60 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. CLCR < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi 1 g-nál nagyobb dózisát nem szabad együtt adni ritonavirral.
Hasonló dózismódosításokat kell fontolóra venni csökkent vesefunkciójú betegeknél, ha a ritonavirt farmakokinetikai fokozóként alkalmazzák más HIV-proteáz-gátlókkal. beleértve az atazanavirt és a szakinavirt (lásd az alábbi részt, Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások).
A klaritromicin hatása más gyógyszerekre klaritromicin, amelyről ismert, hogy gátolja a CYP3A-t, és az elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszer a gyógyszer koncentrációjának emelkedésével járhat, amely növelheti vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás és káros hatásait. A klaritromicint körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik más, CYP3A enzim szubsztrátként ismert gyógyszerekkel kapnak kezelést, különösen akkor, ha a CYP3A szubsztrát szűk biztonsági résszel rendelkezik (pl. Karbamazepin) és / vagy a szubsztrátot ez az enzim nagymértékben metabolizálja.
Megfontolandó az adag módosítása, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentrációját szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint kapnak. metabolizálódik ugyanazon CYP3A izozim révén: alprazolam, asztemizol, karbamazepin, cilostazol, ciszaprid, ciklosporin, dizopiramid, ergot alkaloidok, lovasztatin, metilprednizolon, midazolam, omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, lásd 4.4 pont), atípusos pimozid, kinidin, rifabutin, szildenafil, szimvasztatin, sirolimus, takrolimusz, terfenadin, triazolam és vinblasztin, de ez a lista nem teljes. A citokróm P450 rendszer más izozimjain keresztül hasonló mechanizmusokkal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát.
Antiaritmiás szerek
Már forgalomba hozatalt követően jelentettek torsade de pontokról, amelyek egyidejűleg fordultak elő. klaritromicin és kinidin vagy dizopiramid alkalmazása. Az elektrokardiogramokat ellenőrizni kell a QTc-megnyúlás szempontjából a klaritromicin és ezek a gyógyszerek együttes alkalmazása során. A klaritromicin terápia során ellenőrizni kell a kinidin és a dizopiramid szérumszintjét.
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hypoglykaemiáról klaritromicin és disopiramid egyidejű alkalmazásakor. Ezért a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű alkalmazása során ellenőrizni kell a vércukorszintet.
Orális hipoglikémiás szerek / inzulin
Bizonyos hipoglikémiás gyógyszerekkel, például nategliniddel és repagliniddel a CYP3A enzim gátlása klaritromicin érintett lehet, és egyidejű alkalmazás esetén hipolimémiát okozhat. A glükóz gondos figyelemmel kísérése ajánlott.
Omeprazol
Klaritromicint (500 mg 8 óránként) omeprazollal (napi 40 mg) kombinációban adtak egészséges felnőtteknek. Az omeprazol egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációja nőtt (Cmax, AUC0-24 és t1 / 2 30% -kal, 89% -kal, illetve 34% -kal nőtt) klaritromicin egyidejű alkalmazásával. Az átlagos 24 órás gyomor-pH-érték 5,2 volt, ha az omeprazolt önmagában adták, és 5,7, amikor az omeprazolt klaritromicinnel együtt alkalmazták.
Szildenafil, tadalafil és vardenafil
Ezen foszfodiészteráz inhibitorok mindegyike legalább részben metabolizálódik a CYP3A hatására, és a CYP3A gátolható egyidejűleg alkalmazott klaritromicinnel. A klaritromicin szildenafil, tadalafil vagy vardenafil együttes alkalmazása valószínűleg megnövekedett foszfodiészteráz inhibitor expozíciót eredményez. Figyelembe kell venni a szildenafil, tadalafil és vardenafil adagjának csökkentését, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel együtt adják.
Teofillin, karbamazepin
A klinikai vizsgálatok eredményei szerint szerény, de statisztikailag volt a keringő teofillin vagy karbamazepin szintjének jelentős (p≤ 0,05) növekedése, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel egyidejűleg adták. Szükség lehet a dózis csökkentésére.
Tolterodin
A tolterodin metabolizmusának elsődleges útja a citokróm P450 (CYP2D6) 2D6 izoformáján keresztül történik. A CYP2D6-mentes populáció egy részében azonban a metabolizmus azonosított útja a CYP3A-n keresztül történik. Ebben a populációs alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb szérum tolterodin-koncentrációt eredményez. A tolterodin adagjának csökkentésére lehet szükség CYP3A-gátlók, például klaritromicin jelenlétében a gyengén metabolizáló CYP2D6 populációban.
Triazolobenzodiazepinek (pl. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Amikor a midazolámot klaritromicin tablettákkal (naponta kétszer 500 mg) együtt adták, a midazolám AUC 2,7-szeresére emelkedett a midazolám intravénás beadása után. Ha intravénás midazolámot klaritromicinnel együtt adnak, a beteget szorosan figyelemmel kell kísérni az adag módosítása érdekében. A midazolám gyógyszer szájnyálkahártyán keresztül történő bejuttatása, amely megkerülheti a gyógyszer pre-szisztémás eliminációját, valószínűleg hasonló interakciót fog eredményezni, mint az intravénás midazolám, nem pedig orális beadás után. Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni más, a CYP3A által metabolizált benzodiazepinekre is, ideértve a triazolamot és az alprazolamot is. Azoknál a benzodiazepineknél, amelyek eliminációja nem függ a CYP3A-tól (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a klaritromicinnel klinikailag fontos kölcsönhatás nem valószínű.
A forgalomba hozatalt követően jelentettek gyógyszerkölcsönhatásokat és központi idegrendszert ( CNS) hatások (pl. Aluszékonyság és zavartság) klaritromicin és triazolám egyidejű alkalmazásával. Javasolt a páciens figyelemmel kísérése a megnövekedett központi idegrendszeri farmakológiai hatások miatt.
Egyéb gyógyszerkölcsönhatások
Kolkicin
A kolkicin mind a CYP3A, mind az efflux transzporter szubsztrátja, P- glikoprotein (Pgp). A klaritromicin és más makrolidok ismerten gátolják a CYP3A-t és a Pgp-t. A klaritromicin és a kolchicin együttes alkalmazásakor a Pgp és / vagy CYP3A klaritromicin általi gátlása fokozott kolchicin-expozícióhoz vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Digoxin
Digoxinról azt gondolják, hogy hogy a kiáramló transzporter, a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja legyen. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. A klaritromicin és a digoxin együttes beadása esetén a klaritromicin általi Pgp-gátlás fokozott digoxin-expozícióhoz vezethet. A klaritromicint és digoxint egyidejűleg kezelő betegeknél emelkedett digoxin-szérumkoncentrációról számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során is. Néhány beteg klinikai tüneteket mutatott, amelyek összhangban állnak a digoxin toxicitással, beleértve a potenciálisan halálos aritmiákat is. A digoxin szérumkoncentrációját gondosan ellenőrizni kell, miközben a betegek digoxint és klaritromicint kapnak egyidejűleg.
Zidovudin
A klaritromicin tabletták és a zidovudin egyidejű orális beadása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél csökkenhet az állandó -állapotú zidovudin-koncentrációk. Mivel úgy tűnik, hogy a klaritromicin zavarja az egyidejűleg alkalmazott orális zidovudin felszívódását, ezt a kölcsönhatást nagymértékben elkerülhetjük, ha a klaritromicin és a zidovudin dózisait elosztjuk, hogy 4 órás intervallum legyen az egyes gyógyszerek között. Úgy tűnik, hogy ez a kölcsönhatás nem fordul elő HIV fertőzött gyermekekben, akik klaritromicin szuszpenziót szednek zidovudinnal vagy dideoxi-kinozinnal. Ez a kölcsönhatás nem valószínű, ha a klaritromicint intravénás infúzióban adják be. metabolizálja a CYP3A (pl. fenitoin és valproát). Klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazva ezeknek a gyógyszereknek ajánlott a szérumszint meghatározása. Megnövekedett szérumszintekről számoltak be.
Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások
Atazanavir
Mind a klaritromicin, mind az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és gátlója, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatás.A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és az atazanavir (napi egyszeri 400 mg) együttes alkalmazása a klaritromicin expozíciójának kétszeres növekedését és a 14-OH-klaritromicin expozíciójának 70% -os csökkenését, a az atazanavir AUC-értéke. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség az adag csökkentésére. Közepes vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 30–60 ml / perc) a klaritromicin adagját 50% -kal kell csökkenteni. A kreatinin-clearance < 30 ml / perc betegeknél a klaritromicin adagját 75% -kal kell csökkenteni megfelelő klaritromicin készítmény alkalmazásával. A klaritromicin napi 1000 mg-nál nagyobb dózisa nem adható együtt a proteázgátlókkal.
Kalciumcsatorna-blokkolók
Óvatosan kell eljárni a klaritromicin és a metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása esetén. a CYP3A4 (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) által a hipotenzió veszélye miatt. Az interakció miatt a klaritromicin, valamint a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja növekedhet. Hipotenziót, bradyarrhythmiákat és tejsavas acidózist figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik klaritromicint és verapamilt egyidejűleg szedtek. A klaritromicin növelheti az itrakonazol plazmaszintjét, míg az itrakonazol a klaritromicin plazmaszintjét. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a megnövekedett vagy elhúzódó farmakológiai hatás jelei vagy tünetei szempontjából.
Szakinavir
Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és kétirányú gyógyszerkölcsönhatás bizonyítéka. Klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és szakvinavir (lágy zselatin kapszula, naponta háromszor 1200 mg) egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnek a szakinavir egyensúlyi állapotú AUC és Cmax értékét eredményezte, amelyek 177% -kal és 187% -kal voltak magasabbak, mint a önmagában szakinavir. A klaritromicin AUC és Cmax értéke körülbelül 40% -kal magasabb volt, mint a kizárólag klaritromicin esetében tapasztalt értékek. Nincs szükség dózismódosításra, ha a két gyógyszert korlátozott ideig adják együtt a vizsgált dózisokban / készítményekben. A lágy zselatin kapszula készítményt alkalmazó gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir kemény zselatin kapszula alkalmazásakor tapasztalt hatásokkal szemben. A önmagában szakinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok megfigyelései nem feltétlenül reprezentatívak a szakinavir / ritonavir kezelés során tapasztalt hatásokkal szemben. A szakvinavir és ritonavir együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a ritonavir klaritromicinre gyakorolt lehetséges hatásait (lásd 4.5 pont: Ritonavir).
Az orális fogamzásgátlót szedő betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha hasmenés, hányás vagy áttörés jelentkezik vérzés fordulhat elő, a fogamzásgátló kudarcára van lehetőség.