A hízósejt-aktivációs betegség (MCAD) kifejezés olyan rendellenességek gyűjteményét jelöli, amelyekre (1) felhalmozódás jellemző a patológiás hízósejtek potenciálisan bármely vagy minden szervben vagy szövetben és / vagy (2) a hízósejt-mediátorok változó részhalmazainak rendellenes felszabadulása. Javasolt egy osztályozást, amely megkülönbözteti az MCAD több típusát és alosztályát (1. táblázat). A hagyományosan elismert alrendszer, amelyet szisztémás mastocitózisnak (SM) neveznek, magában foglalja azokat a rendellenességeket, amelyeket bizonyos kóros immunhisztokémiai és mutációs eredmények jellemeznek (a WHO kritériumai; 2. táblázat;), amelyek több altípusra vannak felosztva (1. táblázat). Másrészről a hízósejt-aktivációs szindróma (MCAS) komplex klinikai képet mutat a hízósejt-mediátorok által kiváltott többszörös tünetekről, az SM diagnózisának WHO-kritériumainak való megfelelés elmulasztásáról és a releváns differenciáldiagnózisok kizárásáról. Az MCAS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt tünetek, ha vannak ilyenek, alig különböznek az SM-ben szenvedőktől. A betegeknél a tünetek változó és gyakran ingadozó mintázata van (3. táblázat;), amelyek függenek a spontán és a kiváltó ingerekre felszabaduló hízósejt-mediátorok szöveti válaszaitól.
Az MCAD ritka változata a hízósejtes leukémia (MCL; 1. táblázat). Ezt az agresszív hízósejt-daganatot a hízósejtek megnövekedett száma határozza meg a csontvelő kenetében (≥20%) és a keringő hízósejtek (áttekintve). A betegek tipikusan gyorsan progresszív organopátiában szenvednek, beleértve a májat, a csontvelőt és más szerveket. A csontvelőben általában diffúz, sűrű beszivárgás mutatkozik hízósejtekkel. A tipikus MCL-ben a hízósejtek a vér leukocitáinak több mint 10% -át teszik ki. A betegek egy kisebb csoportjában pancytopenia fordul elő, és a hízósejtek kevesebb mint 10% -ot tesznek ki (az MCL aleukémiás változata). Az MCL prognózisa gyenge. A legtöbb beteg 1 évnél rövidebb ideig él túl, és rosszul reagál a cytoreduktív gyógyszerekre vagy a kemoterápiára.
A hízósejt-aktivációs betegség általában régóta ritka. Bár a WHO kritériumai által meghatározott SM és MCL valóban ritka, a legújabb eredmények szerint az MCAS meglehetősen gyakori rendellenesség. Bizonyítékokat mutattak be a kórosan aktív hízósejtek okozati összefüggéséről nemcsak az SM és az MCAS patogenezisében, hanem az idiopátiás anafilaxia, az interstitialis cystitis, a fibromyalgia egyes részei és az irritábilis bél szindróma egyes részei is.
Patogenezis
Mutációk a kinázokban (különösen a tirozin-kináz készletben), valamint az enzimekben és receptorokban (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinázok, c-Cbl által kódolt E3 ligáz, hisztamin H4 receptor) amelyek kulcsfontosságú szerepet játszanak a hízósejt-aktivitás szabályozásában, a klónikus hízósejt-populáció létrehozásához szükségesnek bizonyultak, de a klinikailag tüneti betegség kialakulásához más, még meghatározandó rendellenességeket kell hozzáfűzni (; további hivatkozások ott). Azok a megfigyelések, amelyek szerint ugyanaz a KIT mutáció (pl. D816V) mind a jó prognózissal, mind az előrehaladott betegség előrehaladásával összefüggésben állhat, és hogy a D816V mutációt egészséges alanyokban is kimutatták, kiemelik más tényezők potenciális szerepét a progresszió / kimenetel meghatározásában a betegség. A legújabb eredmények azt sugallják, hogy az immunhisztokémiai és morfológiai változások, amelyek a WHO SM-kritériumait képezik (hízósejt-klaszterek képződése; hízósejtek orsó alakú morfológiája; CD25 expressziója hízósejteken; 2. táblázat) okozati összefüggésben vannak és specifikusak az előfordulásra mutáció a tirozin-kináz Kit 816 kodonjában az érintett hízósejtekben. Egy másik szempont, amely korlátozza ennek a mutációnak a diagnosztikai értékét, az az, hogy az SM progressziója alatt a Kit mutáns D816V eltűnhet (; saját publikálatlan megfigyelés). Összességében a legutóbbi genetikai eredmények azt sugallják, hogy az MCAD klinikailag különböző altípusait (ideértve az SM-t, az MCL-t és az MCAS-t) pontosabban kell tekinteni a hízósejt-diszfunkció közös generikus gyökérfolyamatának változó bemutatására, mint különálló betegségekre.
Klinikai diagnosztika
Az MCAD-t először klinikai okokból gyanítják, a kompatibilis hízósejt-mediátorral kapcsolatos tünetek felismerésén és egyes esetekben a tipikus bőrelváltozások azonosításán. Az MCAD klinikai megjelenése nagyon változatos, mivel a hízósejtek széles körű elterjedése és az aberrált mediátor expressziós mintázatok nagy heterogenitása miatt a tünetek gyakorlatilag minden szervben és szövetben jelentkezhetnek (3. táblázat). Sőt, a tünetek gyakran időbeli lépésekben jelentkeznek, évek és évtizedek alatt egyre gyengülnek. A tünetek kezdetben gyakran serdülőkorban, sőt gyermekkorban vagy csecsemőkorban jelentkeznek, de csak utólag ismerik fel őket MCAD-ként. A klinikai jellemzők és a tanfolyamok nagymértékben változnak, és a normál várható élettartamtól nagyon indolensektől a nagyon agresszívig, a túlélési idő csökkentésével járnak. A fizikális vizsgálatnak magában kell foglalnia a bőrelváltozások nagy választékának vizsgálatát, a dermatográfia (Darier-jel) tesztelését és a tapintást a hepatosplenomegalia és a lymphadenopathia szempontjából. A diagnosztikai algoritmust az 1. ábra mutatja. A hízósejt-mediátor felszabadulási szindróma felismerése, azaz a mediátorok szabályozatlanul megnövekedett hízósejtekből történő felszabadulása által okozott tünetek mintáját egy validált ellenőrzőlista segítségével lehet elősegíteni, amely felsorolja a figyelembe veendő panaszkomplexumokat. A leletek jellegzetes klinikai konstellációjának kimutatása mellett Meg kell vizsgálni, hogy a hízósejt-specifikus mediátorok triptáz, hisztamin és heparin szintje megemelkedik-e a vérben, nőtt-e a hisztamin metabolit metil-hisztamin vizelettel történő kiválasztása, és hogy A hízósejtekre meglehetősen specifikus egyéb hasznos markerek a szérum chromograni n A (szív- és veseelégtelenség, neuroendokrin rák és protonpumpa gátló alkalmazás hiányában), valamint szérum- és vizeletleukotrién- és prosztaglandin-izoformák (például leukotrién E4, prosztaglandin D2 és prosztaglandin 9α, 11βPGF2). A jellegzetes klinikai megjelenéssel együtt a kóros markerek diagnosztikai, terápiás és prognosztikai szempontból relevánsak lehetnek. Az azonban továbbra sem tisztázott, hogy feltétlenül szükséges-e a hízósejt-aktivitás markerek emelkedésének kimutatása az MCAD diagnosztizálásához, mert (1) sok állapot (pl. Lebontó enzimek, komplexképző molekulák, szöveti pH) gyengítheti vagy gátolhatja az exocitozált mediátorok átterjedését szövetekből a vérbe, (2) a több mint 60 felszabadítható hízósejt-mediátor közül csak néhány kimutatható rutinszerű kereskedelmi technikákkal, és (3) a mediátor-felszabadulás szindróma a basophil, az eozinofil és az általános amplifikációs kaszkádnak köszönhető. csak néhány hízósejt-mediátor felszabadulásával indukált leukocita-aktiváció, amely a jelenlegi technikákkal ismét nem mutatható ki.
Diagnosztikai algoritmus.
– a normális hízósejtek aktiválásával (pl. allergia) vagy a mediátorok nem hízósejt-specifikus expressziója (pl. neuroendokrin rák) által kiváltott tünetek kizárásra kerülnek, a hízósejt-mediátor felszabadulási szindróma oka a a kórosan megváltozott hízósejtek aktivitásának kontrollálatlan növekedése. Azok a betegek, akiknél a legtöbb MCAD típusú, kezdetben gyakran tünetmentes intervallumokat élveznek a tüneti periódusok között. Az idő múlásával a tünetektől mentes intervallumok rövidülnek, végül a tünetek krónikussá válnak, intenzitásuk ingadozik, de általános tendenciájuk a folyamatosan növekvő intenzitás felé mutat. A javasolt módosított diagnosztikai kritériumok (2. táblázat;) nyomán az MCAD diagnosztizálására akkor kerül sor, ha mindkét fő kritérium vagy egy fő kritérium és legalább egy kisebb kritérium teljesül. A klinikai diagnózis után általában csontvelő biopsziát javasolnak, mert a jelenlegi információk alapján nem lehet megjósolni, hogy az érintett hízósejtekben a kóros hízósejt-aktivitást kiváltó genetikai változások nem okoztak-e zavarokat a hematopoietikus nem hízósejt-vonalakban sem. Kimutatták, hogy a 816-os kodon mutációk következtében kialakuló SM elég gyakran összefügg a mieloid neoplazmákkal (és ritkábban a B-sejtes neoplazmákkal) ahhoz, hogy SM gyanúja esetén rutin velő biopszia indokolt legyen (pl. Szérum-triptáz emelkedés a WHO kritériumai szerint, gyakori provokálatlan anafilaxiás események). A társult hematológiai neoplazmák felfedezésének gyakorisága a velő biopsziáján az MCAS diagnosztizálásakor továbbra sem tisztázott, de tapasztalataink szerint nagyon alacsonynak tűnik. A velőbiopszia mellékterméke azonban az, hogy a minta immunhisztokémiai elemzése lehetővé teheti a hízósejt-aktivációs betegség besorolását SM-ként a WHO kritériumai szerint vagy MCAS-ként (2. táblázat).Ebben az összefüggésben figyelembe kell venni, hogy a hízósejt-beszivárgás tipikusan foltos eloszlása miatt a csontokban egyetlen velő biopszia nem talál szisztémás mastocitózist a velőben körülbelül az idő hatod részében.
Az MCAD agresszív lefolyását az organopathia jellemzi és határozza meg, amelyet a különböző szervek patológiás beszivárgása okoz a neoplasztikus hízósejtekben, károsodást váltva ki a szerv működésének. A hízósejtek beszivárgása miatti organopátiát a C-leleteknek nevezett leletek jelzik: (1) szignifikáns citopenia (k); (2) hepatomegalia a májfunkció károsodásával a hízósejtek beszivárgása miatt, gyakran ascites esetén; (3) splenomegalia hipersplenizmussal; (4) felszívódási zavar hipoalbuminémiával és fogyással; (5) a szervek életének életveszélyes károsodása más szervrendszerekben; (6) oszteolízis és / vagy súlyos csontritkulás kóros törésekkel. Urticaria pigmentosa-szerű bőrelváltozások általában hiányoznak. Az MCL-vel ellentétben a csontvelő kenet kevesebb, mint 20% hízósejtet mutat (áttekintve). A hízósejtek beszivárgása organomegáliával, de végszervi működési zavarok nélkül (hepatomegalia, splenomegalia, lymphadenopathia, csontvelő elváltozások) B-megállapítás, és előfordulhat a magas hízósejtterhelésű SM (parázsló SM) alvariánsában.
A hízósejt-aktivációs betegségek kezelése
A terápia sarokköve a hízósejtek degranulációjának azonosítható kiváltó tényezőinek elkerülése, például az állati mérgek, a szélsőséges hőmérsékleti viszonyok, mechanikus irritáció, alkohol vagy gyógyszerek (pl. Aszpirin, radiokontraszt szerek) , bizonyos érzéstelenítők). Az egyes betegek tolerancia mintái és elkerülési listái eltérőek lehetnek, de az sem ritka, hogy nincsenek azonosítható, megbízható kiváltó okok.
Az MCAD betegek gyógyszeres kezelése nagymértékben individualizált. A gyógyító terápiák nem állnak rendelkezésre, és minden MCAD beteget tüneteinek és szövődményeinek megfelelően kell kezelni. Az MCAD specifikus klinikai megjelenésétől függetlenül a bizonyítékokon alapuló terápia a kiváltó tényezők elkerülését, antihisztaminokat és hízósejtek membránstabilizáló vegyületeit (alapterápia, 5. táblázat) egészíti ki, szükség szerint kiegészítve az egyes hízósejt-mediátor által kiváltott tünetekre vagy szövődményekre irányuló gyógyszerekkel ( tüneti terápia, 5. táblázat). Az adott terápia sikerességének első tippjei általában 4 héten belül jelentkeznek, miután elérte a megfelelő adagolást. A gyógyszeres kezelés többszöri változtatása nem javasolt, mivel ez megzavarhatja az adott javulásért (vagy romlásért) felelős specifikus terápia azonosítását. A hatástalan vagy káros anyagokat azonnal le kell állítani. Ha a tünetek rezisztensek a terápiára, a hízósejt-aktivitás csökkentése és ezáltal a mediátor felszabadulás csökkentése felé következő következő terápiás lépésként fontolóra lehet venni prednizonnal, ciklosporinnal (ciklosporin A), alacsony dózisú metotrexáttal vagy azatioprinnal történő kezelést. A közelmúltban a humanizált egér monoklonális omalizumab antitesttel végzett anti-IgE kezelés enyhítette az MCAD magas intenzitású tüneteit. Mivel az omalizumabbal végzett kezelés elfogadható kockázat-haszon profillal rendelkezik, mérlegelni kell a bizonyítékokon alapuló terápiának ellenálló MCAD esetekben. A közelmúltban molekulárisan megcélzott terápiát vizsgáltak tirozin-kináz inhibitorokkal, például imatinib-meziláttal, dasatinib-nal és midostaurin-nal. Mint minden MCAD kezelésében alkalmazott gyógyszer esetében, úgy tűnik, hogy ezek terápiás sikere is erősen függ az egyes betegektől. SM-es betegeknél végzett hivatalos vizsgálatokban, bár a kináz inhibitorok csökkentették a hízósejt-terhet, amit a csontvelő szövettani normalizálódása és a laboratóriumi helyettesítő markerek javítása tükröz, a mediátorral kapcsolatos tünetek jobb esetben csak részben javultak. Néhány esetben azonban az imatinib és a dasatinib jelentősen hatékonyan enyhítette a tüneteket. E gyógyszerek lehetséges jelentős káros hatásai ellenére a terápiás vizsgálat indokolt lehet egyes esetekben korai stádiumban. Tekintettel arra, hogy a PI3K / AKT / mTOR egyike az aktivált Kit által szabályozott downstream jelátviteli útvonalaknak, elméletileg az mTOR inhibitorok (pl. Sirolimus, temsirolimus, everolimus) hasznosak lehetnek MCAD-ban, de a mai napig ennek a koncepciónak az egyik vizsgálata (everolimus in SM) nem mutatott szignifikáns klinikai aktivitást.
Nehéz helyzet az életet veszélyeztető anafilaxia előfordulása MCAD-ban szenvedő betegeknél. Ha az anafilaxiát ismert allergén, különösen a hymenoptera mérge provokálja, az immunterápiát fontolóra kell venni a lehetséges kockázatok felismerése mellett.Ismételt életveszélyes anafilaktoid epizódok esetén az epinefrin igény szerinti önadagolása ajánlott megfelelő megközelítésként.
Azoknál a betegeknél, akiknél az MCAD magas fokú változatai (C-leletek jelenléte) és progresszív klinikális kúra, cytoreduktív gyógyszerek ajánlottak, amelyeket mediátorellenes típusú gyógyszerekkel együtt írnak fel. A lehetséges terápiás lehetőségek az interferon-a és a 2-klór-dezoxi-adenozin (2-CdA, kladribin). Az interferon-α-t gyakran kombinálják prednizonnal, és általában agresszív SM első vonalbeli cytoreduktív terápiájaként alkalmazzák. Az esetek egy részében enyhíti az SM-hez kapcsolódó organopátiát, de jelentős káros hatásokkal jár (pl. Influenzaszerű tünetek, mieloszuppresszió, depresszió, hypothyreosis), amelyek korlátozhatják annak alkalmazását az MCAD-ban. Néhány krónikus mieloproliferatív betegségben a PEGilezett interferon-a ugyanolyan hatékony és kevésbé mérgező, mint a nem-PEGilezett forma, de MCAD-ban nem vizsgálták külön. A 2-klór-oxi-adenozin (2-CdA) általában agresszív SM-ben szenvedő betegek utolsó választott kezelésére van fenntartva, akik vagy refrakterek, vagy intoleránsak az interferon-a-val szemben. A 2-CdA potenciális toxicitása jelentős és potenciálisan elhúzódó mieloszuppressziót és lymphopeniát jelent, az oportunisztikus fertőzések fokozott kockázatával. Azok a betegek, akiknek nem sikerül az interferon-α és a 2-CdA terápia, kísérleti gyógyszerekre pályázhatnak. Az ilyen terápiás manővereket és azok lehetséges jótékony hatásait azonban egyensúlyba kell hozni a terápiák hosszú távú kockázatával és súlyos mellékhatásával (gyakran immunszuppresszív vagy / és mutagén hatású). Az akut myeloid leukémia kezelésében alkalmazott intenzív indukciós kezelést tartalmazó polikemoterápia, valamint az őssejtmentéssel végzett nagy dózisú terápia ritka, kiválasztott betegekre korlátozódik. Számos más szerről számoltak be in vitro aktivitással legalább néhány MCAD-hoz kapcsolódó mutációval szemben, és jövőbeli szerepük lehet a betegség kezelésében.
Még nincsenek eszközök arra, hogy megjósolják, melyik specifikus a terápiás kezelés optimális lesz az egyes MCAD-betegek számára. Azonban, főleg nem agresszív betegség esetén (amely a betegek nagy többségét magában foglalja), legalább egy részleges javulás általában elérhető egyik vagy másik kezelési móddal, és ezért a szakember köteles kitartani a terápiás vizsgálatok során, amíg nincs lehetőség. Végül, bár az MCAD-ban végzett klinikai vizsgálatok ritkák, az ilyenekre való jelentkezésnek elsőbbséget kell élveznie.