Wilson 2003-ban
Wilson színészi karrierje a Bottle Rocket című kisfilm főszerepével kezdődött 1994-ben, amelyet öccse, Owen és a rendező, Wes Anderson közösen írtak. 1996-ban nagyjátékfilmként készítették el. Hollywood két testvérével együtt az amerikai Telling Lies című filmben, Calista Flockharttal szemben szerepelt, és 1997-ben a Scream 2 filmjében filmet alakított. Wilson 1998-ban romantikus filmeket forgatott. Drew Barrymore-val, a Legjobb férfiak című filmmel, egy baráti társaságról, akik esküvőjük folyamán rabot rúgnak, és a Home Fries-ről, amely két testvérről szól, akik különböző okok miatt ugyanazon nő iránt érdeklődnek. a szintén Rushmore-ban (szintén 1998-ban jelent meg), amelyet szintén Anderson rendezett és testvére, Owen írta.
1999-ben megjelent a Blue Streak, amelyben Wilson szerepelt Carlson nyomozóként. később Reese Witherspoonnal játszott a Legally Blonde című 2001-es vígjátékban. Ezt követte az Old School és a The Royal Tenenbaums. Wilsonnak szerepe volt abban a “70-es évek show-jában is, amikor Michael Kelso idősebb testvére, Casey Kelso 2002-től 2005-ig szórványosan jelent meg.
2006-ban Wilson a Mike Judge rendezte disztópikus vígjátékban, az Idiocracy-ban játszott. Wilson egy rendes katonát ábrázolt, akit kriogenetikai projektre választottak. Több száz év után ébred Amerikában, amely lényegesen kevésbé intelligens.
2007 elején Wilson Kate Beckinsale-szel játszott a Vacancy című thrillerben. 2007 júliusában Henry Poole itt van itt, La Mirada-ban (Kalifornia) dolgozott, amelyet 2008-ban adtak ki. A főszerepben a Blonde Ambition című filmben is szerepelt, amelyet zseniális és kultikus filmnek tekintenek az írása és az abban található referenciák típusai miatt. A Tenure című filmben játszott 2009-ben. 2010-ben szerepelt a Halál egy temetésen és a Közép férfiak című filmekben. 2011 és 2013 között az HBO Enlightened című tévésorozatában játszott.
Wilson és Owen testvér együtt írtak egy Wright Brothers életrajzot, amelyben szintén tervezik a főszerepet.