Kivonat
A hemofagocita szindróma egy ritka és potenciálisan végzetes rendellenesség, amelyet elsődleges családi rendellenességgel, genetikai mutációkkal járó kóros immunaktiváció jellemez. , vagy szórványos állapotként fordul elő. Ez utóbbi másodlagos lehet a fertőzések, rosszindulatú daganatok vagy autoimmun betegségek miatt. Klinikailag a betegek súlyos gyulladás jeleit mutatják, szüntelen lázzal, citopéniákkal, lép megnagyobbodással, a csontvelő elemek fagocitózisával, hipertrigliceridémiával és hipofibrinogenémiával. A fokozott gyanú meghatározó a kezelés időben történő megkezdéséhez a természettörténet megváltoztatására tett kísérlet során. A szerzők ennek a szindrómának három klinikai esetét mutatják be, a diagnosztikai kritériumok és a kezelés rövid áttekintésével.
1. Bevezetés
A hemofagocita szindróma (HPS) egy potenciálisan halálos kimenetelű hipergyulladásos betegség, amelyet kóros immunaktiváció indukál, jól megkülönböztetett makrofágok / histiociták szaporodásával és fokozott fagocita aktivitással. Ezt az entitást először 1939-ben írták le, és 1952-ben immun örökletes rendellenességként, familiáris hemofagocita lymphohistiocytosisként (FHL) azonosították.
A HPS évente körülbelül 1,2 millió embert érint. Az előfordulást azonban alábecsülhetjük, mivel a diagnózis gyakran elmarad.
Az FHL autoszomális recesszív tulajdonságú gének mutációival társul. Amikor a HPS a betegség egyetlen megnyilvánulása, az FHL 2–5-ben a kapcsolódó mutációk a PRF1, az UNC13D, az STX11 és az STXBP2. Mindezek a gének a limfocita citotoxicitásában szerepet játszó fehérjéket kódolják. Néhány részleges albinizmussal járó örökletes betegség, például a 2. típusú Griscelli-szindróma (mutációk a RAB27A génben), Chediak-Higashi (a LYST gén mutációi) és a Hermansky-Pudlak 2 (AP3B1 mutációk mutációi) szintén hajlamosak a HPS-re. A másodlagos formák fertőzésekkel (az EBV a leggyakoribbak), a kollagén érrendszeri betegségekkel és rosszindulatú daganatokkal, különösen a limfómákkal és a leukémiákkal társulnak. A leggyakrabban jelentett hematológiai malignus daganatok az NK- vagy T-limfómák vagy a leukémiák. A szilárd daganatok ritkábban fordulnak elő.
A HPS patogenezise továbbra sem eléggé ismert; a kontrollálatlan makrofágok és a T-helper 1 (Th-1) limfocita aktiváció azonban döntőnek tűnik. A Th-1 limfocita és a makrofág aktiválásában szerepet játszó citokinek, például az interferon-a, az oldható interleukin-2-receptor (sIL-2R), a tumor nekrózis faktor, az IL-1 vagy az IL-6 túltermeléséről következetesen beszámoltak. Egy alternatív hipotézis az antigén eltávolításának sikertelenségét vonja maga után, ami az immunrendszer folyamatos stimulálását eredményezi.
A HPS klinikai jellemzői közé tartozik a szüntelen magas láz, a hepatosplenomegalia, a citopéniák, a magas éhomi trigliceridszint és a ferritinszint. A betegség jellemzői általában a csontvelőben találhatók, számos jól differenciált makrofág jelenlétében, fagocitálva a vérképző sejteket. A HPS diagnosztizálása azonban nehéz, és ritka előfordulása, változó megjelenése és nem specifikus megállapításai miatt kritikus lépés, könnyen hozzárendelhető a gyakoribb entitásokhoz. 1. eset
Egy artériás hipertónia miatt kezelt 75 éves férfinak I. stádiumú vastagbélrákot diagnosztizáltak. A vastagbél reszekciójának vetették alá, és egy héttel később fertőző hashártyagyulladás lépett fel, amelyet szisztémás, széles spektrumú antibiotikumokkal kezeltek. A műtét után egy hónappal napi lázzal (> 38 ° C), súlycsökkenéssel és progresszív aszténiával jelentkezik háziorvosának. A fizikai vizsgálat nem volt figyelemre méltó. A háziorvos fertőzést gyanított és orális antibiotikumokat írt fel. A vérvizsgálatok pancytopeniát mutattak ki (2. táblázat), negatív szerológiai vizsgálatokkal HIV, B és C hepatitis, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi és Salmonella typhi esetében. Az aktív tuberkulózis fertőzést szintén kizárták. Az állapot 3 hónapig meghosszabbodott, a kezelésre nem reagáltak, és a nem szűnő lázzal járó klinikai állapotromlás nem történt. A beteget kórházba vitték, ahol széles spektrumú antibiotikumokat (piperacillin-tazobactam 4,5 g, t.i. d.) és prednizolont 40 mg / m2-ben kezdett el. Az ismételt szerológiák és a bakteriológiai tenyészetek nem voltak meggyőzőek. A thoracoabdominális CT-vizsgálat puha lépmegnagyobbodást mutatott (14,5 cm × 6 cm). A fő klinikai gyanú okkult fertőzés volt. A vérvizsgálatok tartós és súlyosbodó pancytopeniát mutattak, máj citolízissel és kolesztázissal, emelkedett ferritinnel és trigliceridekkel (2. táblázat). Csontvelő biopsziát végeztek, amely a vérelemek fagocitózisának jeleit mutatta. Ezután a HPS diagnózisát felállítottuk (1. ábra). A diagnózis ellenére klinikai állapota rosszabbodott és gyorsan multiorganikus elégtelenséggé (MOF) fejlődött máj-, légzőszervi és szívműködési zavarokkal. 10 nappal a felvétel után halt meg.
3.2. eset
Egy 62 éves nőnek gyermekkorában korábban csonttuberkulózisa volt, nyirokcsomó-tuberkulózis-reaktivációval. Terápiát kezdett (izoniazid, pirazinamid, rifampicin és etambutol), de tíz hónap elteltével a kezelést pancytopenia miatt megszakították. Kábítószer-toxicitás gyanúja merült fel, de a pancytopenia fennmaradt a kezelés abbahagyása után. Az első csontvelő biopszia nem volt meggyőző. A páciens hematológiai sejtjeinek száma továbbra is csökken (2. táblázat), és egy új medulláris értékelés kompatibilis volt egy komplex kariotípusú myelodysplasticus szindrómával (5. és 7. kromoszóma deléció). Az azacitidin-kezelést megkezdték, és a fertőzés hiányában jelentkező láz jelenléte miatt hamarosan megszakították. A beteget kórházba vitték. A láz refrakter volt az antibiotikumokkal (imipenem, vankomicin) és a flukonazollal szemben. A vizelet, a légzőszekréció és a vérkultúrák bakteriológiai vizsgálata negatív volt. Magas, 19000 μg / l ferritinérték gyanította a HPS-t. További vizsgálatok megemelt α-láncú IL-2 oldható receptort és alacsony fibrinogén szintet tártak fel (2. táblázat). Egy új csontvelőbiopszia során a hemophagocytosis jelei mutatkoztak (1. ábra). Ezen a ponton felállították a HPS diagnózisát. Annak ellenére, hogy a páciens nem mutatott neurológiai tüneteket, ágyéki szúrást hajtottak végre, amely magas fehérjetartalmat mutatott ki, jelezve a központi idegrendszer (CNS) valószínű bekapcsolódását. A beteg etopoziddal és dexametazonnal, valamint intrathecalis metotrexáttal kezdte a kezelést a HLH-94 protokoll szerint, klinikai javulás, a láz megszűnésével és a vérkép folyamatos helyreállításával (2. táblázat). 8 hetes terápiát végzett. A kezdeti klinikai javulás ellenére visszahozták kórházba és súlyos légúti fertőzés következtében szeptikus sokkban halt meg 2 hónappal a kezdeti terápia befejezése után.
4. 3. eset
Egy 66 éves férfinak, akinek nincs releváns kórtörténete, láz, éjszakai izzadás és odynophagia lépett fel, a submandibularis nyirokcsomó növekedésével társulva. A vérvizsgálatok figyelemre méltóak voltak a megemelkedett ferritin-, triglicerid- és májenzimszintű pancytopenia esetén, májműködési zavar és koagulopathia jeleivel (2. táblázat). A thoracoabdominális CT-vizsgálat során több megnagyobbodott nyirokcsomó, májelváltozás, bilaterális pleurális folyadék és ascites volt látható. A submandibularis csomó biopsziája kompatibilis volt a perifériás T-sejtek non-Hodgkin limfómájával (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− és ALK−). A csontvelő biopsziája hemofagocitózist mutatott, és a limfóma nem érintett. A páciens metilprednizolonnal és etopoziddal kezdte meg a kezelést, néhány nap alatt nem adott nyilvánvaló válasz és progresszió a multiorganis diszfunkcióra és a halálra.
5. Megbeszélés
A hemofagocita szindróma ritka hipergyulladásos betegség, amely rossz előrejelzéssel rendelkezik, ha nem kezelik azonnal. A magas klinikai gyanú és a korai diagnózis rendkívül fontos és klinikai kihívást jelent. A diagnózist klinikai és laboratóriumi kritériumok alapján feltételezik, a Histiocyte Society javasolja, és a kritériumok közül legalább 5 jelenlétében állapítják meg (1. táblázat), vagy specifikus genetikai mutációk jelenlétében állapítják meg. Ezeknek a kritériumoknak a hasznossága megkérdőjelezhető, mivel hiányzik a specifitás. Egyes szerzők azonban azzal érvelnek, hogy az egyes kritériumok specifitásának hiánya ellenére a betegség súlyosságát tükröző együttes a legfontosabb. A szakirodalom azt sugallja, hogy a ferritinszint > 10 000 μg / L rendkívül érzékeny és specifikus a HPS diagnosztizálására, és a > 30 000 szint A μg / L 100% -ban specifikus lehet a vas anyagcserezavarainak hiányában. A betegség kezdetekor azonban nem minden betegnek van hemofagocitózisa, ezért a diagnózist nem szabad késleltetni. A láz és a lép megnagyobbodása a betegek körülbelül 75% -ánál jelentkezik a diagnózis felállításakor, és a bicytopenia, a hypertriglyceridemia és a ferritin > a betegek felében 500 μg / l. Körülbelül egyharmada jelentkezhet központi idegrendszeri érintettségben, és bármilyen neurológiai tünet jelenlétében azonnal ki kell zárni. Összefoglalva: megmagyarázhatatlan láznak, egyidejű citopéniákkal járó májelégtelenségnek és megemelkedett gyulladásos indexeknek figyelmeztetniük kell a klinikust a HPS diagnózisára.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mind a három bemutatott eset a HPS másodlagos formája. Az 1. esetben a HPS másodlagosnak tűnik a hasi peritonitisben, amely valószínűleg kiváltotta az immunaktiválást. A vastagbélrák kevésbé valószínű oka volt, mivel a szilárd rosszindulatú daganatok ritkán okozzák a HPS-t. Ezenkívül ebben az esetben a vastagbélrák nagyon korai stádiumban volt, és a betegséget sebészeti beavatkozással azonnal kontrollálták. A differenciáldiagnózis többnyire fertőző betegséggel járt, mivel a klinikai eredmények és tünetek utánozhattak egy szeptikus folyamatot. Minden vizsgálat ellenére nem azonosítottak fertőzést. A szokatlanul magas ferritinszint a HPS-t a leírt klinikai állapot lehetséges okává teszi. Ebben az esetben a 8 HPS kritérium közül 6 volt jelen. A gyors evolúció és a klinikai állapotromlás miatt a fibrinogén és az oldható IL-2 receptor α-láncának szintjét nem mértük. A tuberkulózis reaktiválását is figyelembe vették, mivel a fertőzések a HPS kiváltó okai. A pancytopeniát a folyamatban lévő tuberkulózis-kezelés során telepítették, abban a fázisban, amikor a fertőzést még nem sikerült kezelni. a megemelkedett ferritinnel együtt felveti annak lehetőségét, hogy a myelodysplasticus szindróma mellett egy másik entitás, a HPS is jelen legyen. Amikor ez a diagnózis felmerült, a vizsgálat befejeződött az α-lánc IL-2 oldható receptorának mérésével. Ebben az esetben a 8 diagnosztikai kritérium közül 6 is jelen volt.
A 3. esetben a T-sejtes lymphoma a legvalószínűbb bűnös, és a HPS egyidejű diagnózis volt. A beteg magas ferritinszintet is mutatott. A kezdeti szakaszban azonban úgy gondolták, hogy a limfóma felelős a beteg állapotáért, és a HPS diagnózisa később a medulláris értékeléssel jött létre, ami a T-sejtes lymphoma stádiumához szükséges. A gyors romlás és a bánatos kimenetel valószínűleg a HPS-nek tulajdonítható, mint magának a lymphomának, és a T-sejtes lymphomák a HPS egyik leggyakoribb hematológiai oka.Ebben az esetben a HPS 8 kritériuma közül 5 volt jelen. A diagnózis felállításakor a beteg etopozid- és kortikoszteroid-kezelést indított, de a multiorganikus kudarcra való gyors előrehaladás miatt, valószínűleg azért, mert az immunkaszkádot már nem sikerült ellenőrizni, a beteg néhány nap alatt meghalt.
Valamennyi esetünkben a HPS 8 kritériuma közül legalább öt szerepelt. Noha a diagnózist a három esetben állapították meg, kettőnél nem sikerült időben elkezdeni a kezelést, lehet, hogy nemcsak a gyulladásos kaszkád előrehaladott és felgyorsult fázisa miatt, nem lehet visszaállítani, hanem késleltetett állapot miatt is diagnózis, különösen az 1. és 3. esetben, és a gyors klinikai romlás. Az irodalomban leírt módon minden esetben a szokatlanul magas ferritinszint volt a diszkriminatív jel és a HPS gyanújának elengedhetetlen pontja, mivel a többi tünet és kritérium hiányzik a HPS iránti érzékenységtől és specifitástól, és sok más klinikai esetben is jelen lehet. entitások. Az itt igazolt ferritinszint olyan magas, mint a vas-anyagcsere betegségben szenvedő betegeknél, ami egyik esetben sem volt megfelelő vagy hihető. A diagnózis megerősítésének pillanata azonban minden esetben a csontvelő fagocitózisának bizonyítékával járt.
Az itt leírt három eset rövid távon halálos kimenetelű HPS prognózisát reprezentálja. , ami a betegség gyors előrehaladását tükrözi, amikor a diagnózis nem gyanítható időben és a hatékony kezelés azonnal megkezdődött. Annak ellenére, hogy a HPS prognózisa javult az elmúlt években, még mindig nagyon gyenge, 50% -os halálozással és két hónapos túléléssel, ha nem kezelik. Emiatt elengedhetetlen, hogy a diagnosztikai vizsgálatok eredményére várva ne késleltesse a kezelést. Az első nemzetközi protokoll bevezetése óta, a Histiocyte Society által 1994-ben (HLH-94), a prognózis javult, az összes túlélés 55% volt, 3,1 év utánkövetéssel. Ez a protokoll 8 héten át dexametazon, etopozid és intratekális metotrexát kombinációjából áll. Csak akkor, amikor etopozidot, egy proapoptotikus kemoterápiás gyógyszert adtak hozzá, írtak le tartós remissziókat. A kapott válaszra való tekintettel a betegek ugyanazon kezelést folytathatják, vagy allogén őssejt-transzplantációnak (ASCT) vethetik alá őket. Általában az ASCT ajánlott dokumentált FHL, recidiváló vagy progresszív betegség esetén az intenzív terápia és a központi idegrendszeri érintettség ellenére. Fontos megjegyezni, hogy másodlagos HPS esetén a kiváltó ok kezelése kritikus fontosságú a betegség progressziójának szabályozásában. Az autoimmun betegség és a rosszindulatú daganat kivételével azonban a gyanított családi vagy reaktív HPS-ben szenvedő betegek kezdeti terápiájának azonosnak kell lennie.
Összefoglalva, a szerzők kiemelik ennek a szindrómának a magas klinikai gyanújának fontosságát, annak ellenére, hogy ritkasága és összetettsége. A ferritinszintek mérése egyszerű és olcsó, és szokatlanul magas értékekkel nagymértékben növelheti a HPS gyanúját.
A kiválasztott betegek magas gyanakvási indexe továbbra is a leghatékonyabb eszköz a a betegség. További kutatásokra van szükség a HPS patofiziológiájáról a jobb kezelések kidolgozásának támogatásához, amelyek javíthatják a betegek eredményét.
Érdekkonfliktus
A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség a e cikk megjelenése.