MEDSAFE (Magyar)

Megjelenés: 1999. május

Betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) Rheumatoid Arthritis: előnyök és kockázatok

Vényköteles frissítés 18: 4–12 – 1999. május

Dr. Andrew Harrison, reumatológus, az orvostudományi főorvos, Wellingtoni Orvostudományi Kar, Új-Zéland

A reumatológusok és a háziorvosok közös felelősséggel tartoznak a betegséget módosító antireumatikus gyógyszereket (DMARD) szedő rheumatoid arthritis (RA) betegek ellátásáért. A reumatológus értékelése 3 hónapon belül ajánlott, miután a páciens RA-tüneteket észlelt. Mivel a DMARD-k mérgezőek lehetnek, a kezelés megkezdése előtt kockázat / haszon elemzést kell végezni. A metaanalízis azt mutatta, hogy a metotrexát és a szulfaszalazin viszonylag magas hatékonysággal és alacsony toxicitással rendelkezik, a maláriaellenes szerek mérsékelt hatékonysággal és alacsony toxicitással rendelkeznek, az intramuszkuláris arany mérsékelt hatékonyságú, de viszonylag magas toxicitású. A jelenlegi gyakorlat előnyben részesíti a metotrexát, szulfaszalazin és hidroxi-klorokin alkalmazását (monoterápiában vagy kombinációban adva) más szerekkel szemben, mint például a d-penicillamin, azatioprin és arany sók.
Metotrexát: Mellékhatások – hányinger & szájgyulladás (gyakori), csontvelő-elnyomás, májbetegség & interstitialis tüdőgyulladás (ritkább, de potenciálisan súlyos). Monitorozás – kiindulási CXR, CBC, LFT-k és a szérum kreatinin, ismételje meg a CBC-t, az LFT-ket és a szérum kreatinint 4-8 hetente.
Szulfaszalazin: Mellékhatások – hányinger, bőrkiütés, Stevens-Johnson szindróma, neutropenia (2%) & aplasztikus vérszegénység. Monitorozás – a kiindulási CBC & LFT-k. Ismételje meg a CBC-t 2-4 hetente az első három hónapban, majd háromhavonta.
Hidroxi-klorokin: Mellékhatások – hányinger, kiütés, csontvelő-elnyomás, agranulocytosis, aplastikus vérszegénység, valamint a szaruhártya és a retina károsodása nagyobb dózisokban. Monitorozás – kiindulási szérum kreatin. Rendszeres szemészeti felülvizsgálat 6-12 havonta > 6,5 mg / kg / nap szedőknél és / vagy időseknél, vesekárosodásban szenvedőknél, vagy a kezelés időtartama meghaladja a 10 évet .

A RA kimenetelének előrejelzése fontos az optimális kezelés érdekében
Az előnyök között szerepel a gyulladás elnyomása & a funkcióvesztés minimalizálása
Egyes gyógyszerek: előnyök és kockázatok
Szulfaszalazin – Metotrexát – Maláriaellenes szerek – Arany vegyületek – Azatioprin – D-Penicillamin – Ciklosporin A
A DMARD-ok relatív hatékonysága és toxicitása
Kezelési stratégiák és kombinált terápia
Következtetés

Ez a cikk áttekinti a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD) előnyeit és kockázatait a rheumatoid arthritis (RA) kezelésére. Míg a reumatológusok megkezdik a DMARD-terápiát, a háziorvosoknak tisztában kell lenniük a lehetséges mellékhatásokkal és meg kell osztaniuk a betegek monitorozásának felelősségét.

Az RA kimenetelének előrejelzése az optimális kezelés szempontjából fontos

Az RA heterogén olyan betegség, amely jóindulatú lefolyást folytathat, kevés vagy hosszú távú funkcióvesztéssel, vagy a másik végletben, súlyos morbiditáshoz vezethet, gyors funkcióvesztéssel. Az RA a halálozás növekedését okozza. Összességében elmondható, hogy az RA kialakulásától a túlélés hasonló a koszorúér-betegséghez és a Hodgkin-limfómához.1 Mivel az ízületek pusztulásának tendenciája a betegség korai stádiumában a legnagyobb2, kívánatos a kezelést a lehető legkorábban elkezdeni. Másrészről, ha lehetséges, kerülni kell a DMARD-terápia kockázatainak jóindulatú kimenetelű valószínűséggel járó betegek szükségtelen kitettségét.

A kezelés intenzitásának optimalizálása érdekében a az egyén valószínű kimenetelének felírása során figyelembe kell venni az eredmény előrejelzőinek értékelését. 2 A RA-ban a káros kimenetel számos előrejelzőjét azonosították, köztük a betegség aktivitásának magas markereit, a reumatoid faktorra gyakorolt szeropozitivitást, a HLA DR1 által megosztott epitóp jelenlétét és DR4, rossz funkcionális állapot és radiográfiai rendellenességek.3 Az egyén kockázati profilja a káros kimenetel szempontjából szintén értékes annak eldöntésében, hogy ki kap alacsony toxicitású terápiát a tünetek enyhítése céljából, és kit kezelnek agresszíven egy vagy több potenciálisan toxikus kombinációval DMARD-ok, kortikoszteroidok és NSAID-ok. Ezt a döntést legjobb a reumatológusra bízni. Mivel a károsodás lehetősége a betegség korai szakaszában a legnagyobb, javasoljuk, hogy az összes RA-gyanús pácienst az első tünetek kialakulásától számított három hónapon belül reumatológushoz fordítsák értékelésre.

Az előnyök között szerepel a gyulladás elnyomása & a funkcióvesztés minimalizálása

A DMARD értékét az alapján mérik, hogy képes-e elnyomni a gyulladásos aktivitást. hosszú időtartam, ezáltal javítva a mindennapi funkciókat, valamint azon képességét, hogy megakadályozzák, csökkentsék vagy késleltessék a destruktív változásokat, amelyek végleges funkcióvesztést okozhatnak. A DMARD a beteg számára is előnyös lehet, ha csökkenti más gyógyszerek, pl. kortikoszteroidok és nem szteroid gyulladáscsökkentők, amelyeknél nagyobb a toxicitás lehetősége, mint a DMARD-ra. pl. ESR, CRP) és radiográfiai (pl. az eróziók száma) paraméterek.5 Különböző okokból szokás megfigyelni, hogy az ilyen vizsgálatok placebo csoportjában az alanyok körülbelül 30% -a javítja a klinikai paramétereket. A DMARD-ot ezért nem lehet megfelelően értékelni olyan vizsgálatokkal, amelyek nem rendelkeznek placebóval vagy alternatív kezelési kontrollokkal.

Egyéni gyógyszerek: előnyök és kockázatok

Hacsak másképpen nem jelezzük, az ebben a monitorozási ajánlások szakasz az Amerikai Reumatológiai Főiskola Klinikai Útmutató Bizottságának szakirodalma. 7

Szulfaszalazin

A placebóval kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy a szulfaszalazin hatékony DMARD az RA kezelésében. A gyulladásos aktivitás markereinek elnyomása mellett kimutatták, hogy lassítja az eróziós változások előrehaladását a röntgenfelvételen.

Kisebb mellékhatások közé tartozik az émelygés, amely a kezelés első néhány napjában gyakran átmeneti. . Ezt úgy lehet minimalizálni, hogy a gyógyszert alacsony dózisban vezetjük be, és a szokásos napi két-három gramm fenntartó adagra emeljük napi kétszeri adagolási rend szerint (Salazopyrin-EN). A bőrkiütés, jellemzően makulapapuláris és viszketés, a betegek 4-5% -ában fordul elő. Stevens-Johnson szindrómáról számoltak be. A reverzibilis oligospermia csökkent termékenységet eredményezhet. Súlyosabb mellékhatások, beleértve a potenciálisan halálos neutropeniát vagy aplasztikus vérszegénységet, ritkák. Becslések szerint a szulfaszalazin által kiváltott neutropenia előfordulása a reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél akár 2% -ot is elérhet, de a legtöbb eset visszavonható a gyógyszer megvonása után. és a WHO adatbázisa körülbelül 700 jelentést tartalmaz a vér diszkráziáiról ezzel a gyógyszerrel.

Monitoring ajánlások: Alapvető CBC és LFT-k. A CBC az első három hónapban 2–4 hetente, majd háromhavonta.

Metotrexát

Számos randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a metotrexát jelentős jótékony hatással van a betegség aktivitására. RA-ban. A metotrexát a röntgenvizsgálatok során is kimutatta, hogy lassítja az erózió és az ízületi tér szűkülésének progresszióját. velőelnyomás). Mivel a metotrexát RA-ban kifejtett jótékony hatása nagymértékben nem kapcsolódik a folát gátlásához, egyetlen heti 5-10 mg folsav adagolás a toxicitás jelentős csökkenését eredményezheti a hatékonyság elvesztése nélkül. 10

A metotrexát felülmúlta a többi DMARD-ot egy olyan tanulmányok metaanalízisében, amelyek összehasonlították a hatékonyságot a toxicitással11, és több beteg maradt metotrexáttal öt év után, mint más DMARD-oknál.12 A metotrexát alkalmazásával kapcsolatos lelkesedést azonban két potenciálisan súlyos mellékhatás korlátozza, amelyek nem szűnik meg a kezelés abbahagyásával:

Májbetegség: A metotrexát által kiváltott májbetegséget fibrotikus változások jellemzik, amelyek cirrhosissá válhatnak. Az első vizsgálatok túlbecsülték a metotrexát által kiváltott májbetegség előfordulását és súlyosságát. A valódi toxicitás előfordulása valószínűleg 1000 RA-ból 1 betegnél fordul elő ötéves kezelési periódus alatt. 13 Bár a rutin májbiopszia nem ajánlott, az AST tartósan megemelkedett betegeknél májbiopsziára lehet szükség a kezelés folytatásának biztosítása érdekében. nem káros. 13

Interstitialis pneumonitis: Ez a metotrexát kezelés nem gyakori, de potenciálisan végzetes szövődménye. A metotrexát tüdő kockázati tényezői nem jól ismertek, de tartalmazhatnak már meglévő tüdőbetegséget vagy rendellenes mellkasi röntgenfelvételt. A metotrexátot szedő betegeknél, akiknél száraz köhögés, légszomj terheléskor, rossz közérzet, láz és diffúz ropogások jelentkeznek a fülhallgatáskor, a további értékelésig abba kell hagyniuk a metotrexát alkalmazását. A mellkas röntgenfelvétele normális lehet. A differenciáldiagnózis magában foglalja a Pneumocystis carinii tüdőgyulladást, ennek kizárásához bronchoszkópiára lehet szükség. Kortikoszteroidokat gyakran adnak metotrexát által kiváltott interstitialis pneumonitis esetén, bár bizonyítani kell, hogy ez értékes-e.10 Ha a betegnél metotrexátos tüdőgyulladásra utaló tünetek jelentkeznek, a betegnek vagy a háziorvosnak kapcsolatba kell lépnie a reumatológussal, aki megszervezi a megfelelő vizsgálatokat.

Monitoring ajánlások: Alapszintű CBC, LFT-k, szérum kreatinin és mellkas x- sugár. CBC, LFT-k és szérum kreatinin 4–8 hetente.

Megjegyzés: A metotrexátot heti adagban adják RA-ban. Tengerentúli jelentések történtek olyan betegekről, akik a metotrexát napi adagjának nem szándékos beadása után haltak meg.

Maláriaellenes szerek

A klorokint és a hidroxi-klorokint egyaránt használták RA kezelésére. , bár az RA-ban végzett maláriaellenes szerek ellenőrzött vizsgálatai szinte mindegyikben részt vettek a hidroxi-klórokinben, és úgy gondolják, hogy a toxicitás nagyobb a klorokin esetében. Számos randomizált, kontrollos vizsgálat kimutatta, hogy a RA kezelésében a hidroxi-klórokin túlteljesebb a placebón a betegség aktivitása tekintetében. .15

Kisebb mellékhatások közé tartozik az émelygés és a kiütés. A csontvelő elnyomása ritka, de potenciálisan végzetes agranulocitózis vagy aplasztikus vérszegénység léphet fel. A vérkép ellenőrzését általában nem tartják szükségesnek. Nagy figyelmet szenteltek a szaruhártya és a retina károsodásának, amely a maláriaellenes szerekkel végzett kezelést követően jelentkezhet. Egy nemrégiben elvégzett tanulmány kimutatta, hogy a RA-betegeknél, akik napi 6,5 mg / kg-nál kevesebb hidroxi-klorokin-adagot szedtek, nem volt nagyobb a szembetegségek kockázata. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a rendszeres szemészeti monitorozás valószínűleg nem volt indokolt.16

Monitoring ajánlások: Alapszintű szérum kreatinin. Rutinvizsgálat szemésztől 6–12 havonta azoknál, akik > 6,5 mg / kg / nap hidroxi-klorokint szednek, és / vagy vesekárosodásban szenvedők, idősek vagy a kezelés időtartama meghaladja a tíz év.16

Arany vegyületek

Bár az RA kezelésében az auranofinról kimutatták, hogy jobb, mint a placebo, kevésbé hatékony, mint az injekciós arany. Az auranofinnak ritkán fordul elő súlyos toxicitás, de a mellékhatások (pl. Kiütés, hasmenés) általános gyakorisága magasabb az auranofinnál, mint bármely más DMARD. Hasznosságát ezért az alacsony hatékonyság és a rossz tolerálhatóság korlátozza. lényegesen nagyobb toxicitással, mint ezek a gyógyszerek.11 Vannak ellentmondásos adatok arról a kérdésről, hogy az injekciós arany megakadályozza-e a radiográfiai eróziók progresszióját. Mellékhatások lehetnek kiütés, szájgyulladás, trombocitopénia, proteinuria és nephrotikus szindróma. Az intersticiális tüdőgyulladás (arany tüdő) az arany kezelés ritka, de potenciálisan végzetes szövődménye.17

Monitoring ajánlások: Kiindulási CBC, kreatinin, fehérje vizeletmérő pálca. A CBC és a vizeletszintmérő pálcika 1-2 hetente az első 20 hétben, majd minden injekciónál.

Azatioprin

Az azatioprin beváltnak bizonyult az RA kezelésében, de nem befolyásolja a radiográfiai változások progressziója.17 Hatékonyságát a hidroxi-klorokinhez, a d-penicillaminnal és a ciklosporinnal hasonlították össze. Felson metaanalízisében az azatioprin hasonló toxicitást mutatott, mint a szulfaszalazin és a metotrexát, de kevésbé volt hatékony. Hatásossága hasonló volt a maláriaellenes szerekével, de nagyobb volt a toxicitása.11

Átmeneti mellékhatások lehetnek hányinger, szájgyulladás és csontvelő-elnyomás. A hepatitis és a pancreatitis nem gyakori. Aggodalomra ad okot a lymphoma lehetséges megnövekedett kockázata. Míg a transzplantált betegekben fokozott a lymphoma kockázata, ellentmondásos bizonyítékok állnak rendelkezésre a lymphoproliferatív malignitás megnövekedett kockázatára RA-ban szenvedő betegeknél. CBC 1-3 havonta.

D-Penicillamine

500 mg / napnál nagyobb adagokban a d-penicillamin hasznosnak bizonyult az RA kezelésében. Kimutatták, hogy a metotrexáthoz, az injektálható aranyhoz, az azatioprinhoz és a hidroxi-klórokinhez hasonló hatékonyságú.17 Nincs bizonyíték arra, hogy a d-penicillamin lassítja a radiográfiai károsodás progresszióját. A káros hatások lehetnek kiütések, alopecia, megváltozott íz, szájgyulladás és gyomor-bélrendszeri zavarok. Leukopenia, thrombocytopenia és aplastikus vérszegénység fordulhat elő, akárcsak a haematuria és a nephroticus szindróma, amelyek monitorozásra szorulnak. Ritkán autoimmun szindrómák, köztük SLE, polymyositis, Goodpasture-szindróma és myasthenia gravis is kialakulhatnak.17

Monitoring ajánlások: Alapszintű CBC, kreatinin, vizeletszintmérő pálca a fehérje számára. A CBC és a vizelet szintmérője kéthetente, amíg az adagolás stabil, majd 1-3 havonta.

Ciklosporin A

placebo-kontrollos vizsgálatokban kimutatták, hogy a ciklosporin javítja az RA klinikai megnyilvánulásait és csökkenti a radiográfiai eróziók progresszióját.18 Új-Zélandon a mikroemulziós készítmény A Neoral-t jóváhagyják és finanszírozzák súlyos RA-ban történő alkalmazásra, feltéve, hogy bizonyos kritériumok teljesülnek (lásd a gyógyszerészeti menetrendet).

A legfontosabb káros hatás a nephrotoxicitás, amelyet vérnyomás-felvételekkel és szérum-kreatinin-mérésekkel kell ellenőrizni. Ez lehet akut, a vese vazokonstrikciója által közvetített vagy krónikus, maradandó vesekárosodást eredményezve. A fogíny hiperplázia kockázata aprólékos szájhigiéniával csökkenthető. Egyéb mellékhatások a hirsutizmus, a remegés, a paresztézia és a fejfájás.17

Monitoring ajánlások: Kiindulási CBC, kreatinin (két különböző alkalommal), húgysav, LFT-k és vérnyomás (két különböző alkalommal). A szérum kreatinin kéthetente, amíg az adagolás stabil, majd havonta. Periódusos CBC, elektrolitok és LFT-k.

A DMARD-ok relatív hatékonysága és toxicitása

Az élettáblázat-elemzési tanulmányok, amelyek összehasonlítják a DMARD-ok alkalmazásának lemorzsolódási arányát, egy gyógyszer hatékonyságát tükrözik a beteg és az orvos által észlelt, valamint a beteg azon képessége, hogy tolerálja az adott gyógyszer mellékhatásait. Ezekben a vizsgálatokban azoknak a betegeknek a száma, akik öt év után továbbra is részesültek a metotrexát kezelésében és tolerálták, körülbelül kétszer nagyobb volt, mint más DMARD-ok esetében. és a szulfaszalazin viszonylag nagy hatékonysággal és alacsony toxicitással rendelkeznek. A maláriaellenes szerek mérsékelt hatékonysággal és alacsony toxicitással rendelkeztek, de az intramuszkuláris arany mérsékelt hatékonysággal, de viszonylag magas toxicitással rendelkezett.11 A DMARD-ok relatív toxicitásának indexét 2747 RA-beteg vizsgálatából származtatták. A legkevésbé toxikus a hidroxi-klórokin volt, 1,38-as indexszel. A metotrexát indexe 3,82 volt, és ez alacsonyabb volt, mint számos vizsgált NSAID (pl. Indometacin 3,99) .21 Ezeknek a tanulmányoknak az eredményei összhangban vannak a jelenlegi gyakorlattal, amely a metotrexát, a szulfaszalazin és a hidroxi-klorokin alkalmazását részesíti előnyben más szerekkel, például d-penicillamin, azatioprin és arany sók.

Kezelési stratégiák és kombinált terápia

Bár a RA DMARD-ok kombinációjával történő kezeléséről csaknem 40 éves múltra tekintenek vissza, csak a közelmúltban hogy a gyakorlat elterjedt. Az RA-val összefüggő morbiditás és mortalitás felismerése, valamint a prognózis előrejelzésének képessége agresszívebb megközelítést eredményezett a magas kockázatú egyének kezelésében.

Lépcsőzetes megközelítést javasoltak a betegek kezelésére. a közelmúltban kialakuló RA-val, akiknek klinikai jellemzői előrejelzik a káros prognózist. Ez magában foglalhatja két vagy több DMARD, kortikoszteroid és NSAID kombinációját, amelyeket az elején adnak, majd a remisszió elérése után fokozatosan visszavonják. Mások a toxicitás minimalizálása érdekében a DMARD-k szekvenciális hozzáadását támogatják. 22 Számos DMARD-kombinációt értékeltek, de a metotrexát, szulfaszalazin és hidroxi-klorokin bármelyikét vagy mindháromat tartalmazó kombinációk különösen hatékonyak voltak. 23 Meglepő módon a metotrexát és a szulfaszalazin kombinációja nem tűnik mérgezőbbnek kell lennie, mint bármelyik monoterápiában alkalmazott gyógyszer. 22

Következtetés

Az RA kezelésére még várni kell. Bár hatalmas erőforrásokat költöttek a reumatoid folyamat kikapcsolásához szükséges immunológiai kulcs felkutatására, az utóbbi időben az RA kezelésének legjelentősebb előrelépései a meglévő DMARD-ok biztonságos használatának jobb megértése és készségei. Ha megfelelően írják fel őket, és megfelelő betegképzéssel és monitorozással kombinálják, a DMARD-ok biztonságos és hatékony eszközök a rheumatoid arthritis kezelésében.

Levelezés Dr. Andrew Harrison-nal, a Wellingtoni Orvostudományi Egyetem orvostudományi (reumatológiai) főelőadójával. , Wellington. Telefon: (04) 566 6999, fax: 04 479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. A reumás ízületi gyulladásban szenvedő betegek hosszú távú halálozásának előrejelzése egyszerű kérdőív és ízületi számláló mérések alapján. Ann Int Med 199; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terápiás megközelítések a korai rheumatoid arthritisben. Mennyire korán? Mennyire agresszív? Br J Rheum 1995; 34 (2. kiegészítés): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognosztikai tényezők a rheumatoid arthritisben. J Rheum 1996; 23 (44-es kiegészítés): 31-3.
4. Fries JF. A reumás ízületi gyulladás eredmény-irányított terápiájának eredményességi és toxicitási szempontjai J Rheum 1996; 23 (44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT és mtsai. Az Egészségügyi Világszervezet és a reumatológiai szövetségek nemzetközi szövetsége a tünetmódosító antireuma gyógyszerek végpontjaival a rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban. J Rheum 199; 21 (kiegész.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. Az aktív reumás ízületi gyulladás “természetes” története 3-6 hónap alatt – a lehetséges betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek vizsgálatába bevont és placebóval kezelt betegek elemzése. Brit J Rheum 199; 32: 463-6.
7. Útmutatások a gyógyszeres terápia monitorozásához rheumatoid arthritis esetén. American College of Reumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis & Rheumatism 199; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Szulfaszalazin a rheumatoid arthritis kezelésében. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. A metotrexát hatékonysága reumás ízületi gyulladásban. Brit J Rheum 199; 34 (suppl.2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Nemkívánatos események metotrexáttal kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Brit J Rheum 1995; 34 (2. kiegészítés): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Rövid távú hatékonysági / toxicitási kompromisszumok alkalmazása a másodlagos gyógyszerek szelektálására rheumatoid arthritisben. A közzétett klinikai vizsgálatok metanalízise. Arthritis & Rheumatism 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Hosszú távú gyógyszeres kezelés rheumatoid arthritisben hét reumatológiai magánrendelőben: II. Második vonalú gyógyszerek és prednizon. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr. és mtsai. Metotrexát reumás ízületi gyulladás esetén. Javasolt irányelvek a máj toxicitásának ellenőrzésére. Arthritis & Rheumatism 199; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. A maláriaellenes szerek szerepe a rheumatoid arthritisben – az amerikai tapasztalat. Lupus 1996; 5 (1. kiegészítés): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH és mtsai. A hidroxi-klórokin és a szulfaszalazin hatása az ízületi károsodás előrehaladására rheumatoid arthritisben. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J és mtsai. A hidroxi-klorokin-retinopathia előfordulása 1207 betegben, egy nagy multicentrikus ambuláns gyakorlatban. Arthritis & Rheumatism 1997; 40: 1482-6. A reumás ízületi gyulladás kezelése. Észak-Amerika Orvosi Klinikái 199; 81: 57-84.
17. Førre O. A betegség módosulásának radiológiai bizonyítékai ciklosporinnal kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Egy 48 hetes multicentrikus vizsgálat eredményei, amelyek összehasonlították az alacsony dózisú ciklosporint a placebóval. Arthritis & Rheumatism 1994; 37: 1506-12.
18. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Lassan ható antireumatikus gyógyszerek 879 kezelési epizódjának életrajzi elemzése a közösségi reumatológiai gyakorlatban. J Rheum 1992; 19: 704-8.
19. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. A lassú hatású reumaellenes terápia megszüntetése rheumatoid arthritisben: 1017 egymást követő kezdet 14 éves prospektív értékelése. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
20. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. A betegséget módosító reumás gyógyszerek relatív toxicitása. Arthritis & Rheumatism 199; 36: 297-306.
21. Farr M, Bacon PA. Hogyan és mikor kell alkalmazni a kombinált terápiát? A horgonyszer szerepe. Brit J Rheum 1995; 34 (2. kiegészítés): 100-3.
22. O’Dell JR, Haire C, Erikson N és mtsai. A háromszoros DMARD-kezelés hatékonysága RA-ban szenvedő betegeknél, akiknél a metotrexátra adott válasz nem optimális. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 72-4.