A fáradtság leginkább az önkéntes tevékenységek megkezdésének vagy fenntartásának nehézségeiként határozható meg, és úgy gondolják, hogy a teljesítmény romlásával jár. A fáradtságot számos tényező okozhatja, például fizikai és mentális stressz, a cirkadián ritmus zavara és különféle betegségek. Például az influenzát vagy más típusú fertőzéseket követve mindenki olyan fáradtságérzetet tapasztalt, amely napokig vagy hetekig tarthat. A fáradtságérzetről azt gondolják, hogy ez az egyik jel a test számára, hogy visszaszorítsa a fizikai aktivitást az egészség helyreállítása érdekében. A vírusfertőzést követő fáradtságérzet indukciójának mechanizmusát nem nagyon ismerték. Bár a fáradtságot egykor feltételezték, hogy láz okozza, nemrégiben végzett tanulmányunk a vírusfertőzés állatmodelljével kimutatta, hogy a fáradtságérzetet nem a láz, hanem inkább az agyszövet neuroinflammációja okozza (Yamato et al., 2014). Pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat krónikus fáradtság szindrómában / myalgic encephalomyelitisben szenvedő betegeknél feltárta, hogy a mikroglia aktivációja szerepet játszik az agy neuroinflammációjában, és jelezte, hogy a neuroinflammation jelenlétét értékelő PET jelek intenzitása összefügg a neuropszichológiai tünetek (Nakatomi et al., 2014). Más tanulmányok szerint a neuroinflammáció fontos kiváltó esemény krónikus neurológiai rendellenességekben, ideértve az Alzheimer-kórt, a Parkinson-kórt és a depressziót (Song és Wang, 2011; Fan és mtsai, 2014). Ezért fontos a neuroinflammáció szabályozási mechanizmusainak megértése és a krónikus állapotba kerülés megelőzése.
A perifériás vírusfertőzés hatással van a központi idegrendszerre: A vírusfertőzések, például az influenza, akut gyulladás előfordulását okozzák, és gyulladásgátló citokinek, köztük az interleukin (IL) -1β és / vagy antivirális citokinek, beleértve az interferonokat (IFN), a periférián lévő Toll-szerű receptorok (TLR) aktiválásával jönnek létre. Még a perifériás fertőzés során is nemcsak láz tapasztalható, hanem rendellenes pszichológiai és szomatikus érzések is, beleértve a fáradtságérzetet, a depressziós érzést és a kognitív károsodást, valamint az étvágytalanságot, valamint izom- és / vagy ízületi fájdalmakat. Úgy gondolják, hogy a perifériás úton előállított citokinek a központi idegrendszerre többféle úton hatnak, az alábbiak szerint: (i) meningealis makrofágok, agyi endoteliális sejtek és perivaszkuláris mikroglia sejtek; (ii) olyan keringési szervekben lévő sejtek, mint például a lamina terminalis organum vasculosum és a postrema terület, amelyekből hiányzik a funkcionális vér-agy gát; és (iii) vagális afferens idegek, amelyek beidegzik a magzati traktus magját az agytörzsben, katekolaminerg rostokat vetítve ki a hipotalamuszba. Úgy gondolják, hogy a gyulladásos jelek ilyen afferens transzdukciói az immunológiailag reagáló sejtek, például a mikroglia és a citokin expressziójának aktiválódását idézik elő az agyban (1. ábra).
Az átmeneti láz és a mozgásszervi aktivitás vírusfertőzés utáni szuppressziójának molekuláris mechanizmusa.
A mozgásszervi aktivitás elnyomását nem a ciklooxigenáz-2 (COX-2) okozza. ) termelés lázzal jár, de neuroinflammációval, beleértve az aktivált mikroglia interleukin (IL) -1β termelését. Az IL-1β és az IL-1ra termelés egyensúlya szabályozza az ideggyulladás mértékét és időtartamát. IFN-a: interferon-a; TLR3: autópálya-szerű receptor 3.
Az agyban lévő citokinek elnyomják az állatok spontán aktivitását: A polyriboinozinic intraperitonealis (ip) injekciója: polyribocytidilsav (poli I : C), egy szintetikus kettős szálú RNS, amely utánozza a vírusfertőzést kísérleti állatokban. Az injektált poli I: C-t a Toll-szerű receptor 3 (TLR3) ismeri fel, amely a periférián makrofágokban, dendritikus sejtekben és bélhámsejtekben expresszálódik (1. ábra). A TLR3 a Toll-szerű receptor adapter 1-es molekulát (TICAM-1), egy adapter molekulát használja az interferon 3-as szabályozó faktor (IRF3) és az aktivált B-sejtek nukleáris faktor kappa-könnyű lánc-fokozójának (NF-κB) aktiválásához, downstream molekulák, és indukálja az anti-vírus I típusú IFN-ek és gyulladásos citokinek, például az IL-1β, az IL-6 és a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-a) termelését. Katafuchi és mtsai. beszámolt arról, hogy a poly I: C perifériás injekciója több mint egy hétig elnyomta az önkéntes futókerék aktivitását patkányokban tapasztalható átmeneti láz után. A Poly I: C injekció az IFN-α mRNS hosszan tartó upregulációját indukálta az agykéregben, a hippocampusban és a hipotalamusz régióiban, egy hétnél tovább folytatódva. Katafuchi és mtsai.azt is kimutatta, hogy az agyban az IFN-α a szerotonin (5-HT) transzporterek növelésével modulálja a szerotonerg rendszert, és hogy az 5-HT1A receptor agonista beadása gyengítette a futó kerék aktivitásának poli I: C által kiváltott csökkenését (Katafuchi et al., 2005). Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy az IFN-a termelése fáradtságszerű viselkedést vált ki a szerotonerg rendszer elnyomásával. Emellett neuroinflammációt indukáltunk a poly I: C intraperitoneális injekciójával patkányokban, majd megvizsgáltuk, hogy a neuroinflammációt miért okozták és szabályozták. A patkányok átmeneti lázat és a spontán aktivitás elhúzódó szuppresszióját mutatták néhány napig a poli I: C injekciót követően. Az NS-398, egy ciklooxigenáz-2 (COX-2) inhibitor, teljesen megelőzte a lázat, de nem javította a spontán aktivitást, jelezve, hogy a spontán aktivitás elnyomását nem a lázat kiváltó arachidonát-kaszkád indukálta. Az állatok túlexpresszálták az agyban az IL-1β és az IL-1 receptor antagonistát (IL-1ra), beleértve az agykérget is. Az rekombináns IL-1ra intracerebroventrikuláris (icv) infúzióval az agyban az IL-1 receptor blokkolása teljesen blokkolta a spontán aktivitás poli I: C által kiváltott szuppresszióját és az agy IFN-α expressziójának gyengített amplifikációját (1. ábra).
Az IL-1β és az IL-1 receptor antagonisták egyensúlya szabályozza a vírusfertőzés utáni viselkedést: Az IL-1ra az IL-1 család tagja, amely kötődik az IL-1 receptorokhoz, de nem vált ki intracelluláris választ. Loddick és mtsai. (1997) kimutatták, hogy az i.c.v. az anti-IL-1ra antiszérum injekciója súlyosbítja az agyi artériák középső elzáródása (MCAO) által kiváltott agyi elváltozásokat patkányokban, ami azt jelzi, hogy az endogén IL-1ra neuroprotektív hatást mutat az agyban. Vizsgálatunk során az IL-1ra mRNS-t a poli I: C injekciót követően túlexpresszálták az agyban, és az idővel szembeni expressziós mintázat hasonló volt az IL-1β-hoz, különösen patkányok agykérgében. Kimutattuk azt is, hogy az i.c.v. az IL-1ra elleni semlegesítő antitest infúziója jelentősen késleltette a poli I: C injekció által kiváltott csökkent spontán aktivitás felépülését. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az agyunkban az endogén IL-1ra megakadályozza az átmenetet az átmeneti vírusfertőzést követően az akut gyulladásról a krónikus állapotra. Ezért az agyban az IL-1ra termelésének károsodása krónikus neuroinflammációt indukálhat, és az agyban az IL-1β és IL-1ra termelés egyensúlya részt vehet a neurológiai rendellenességek patogenezisében. Feltételezzük, hogy a központi idegrendszeri neuroinflammation lokalizált mintázata és különböző folyamatai eltérnek a neurológiai rendellenességektől.
A minociklin lehetősége a neuroinflammáció által kiváltott fáradtságérzet javítására: A minociklin egy félszintetikus második generációs származék tetraciklin. A minociklin gyorsan felszívódhat és behatolhat a vér-agy gátba. Az elmúlt évtizedben kimutatták, hogy a minociklin antimikrobiális hatásán kívül biológiai hatásokat fejt ki sejtekkel vagy állatokkal végzett kísérletek során: a vér-agy gát lebontásának elnyomása a mátrix metalloproteináz (MMP) -9 termelésének elnyomásával, a fehérállomány sérülésének enyhítésével az újszülött patkány agyában az IL-1β és a TNF-α expresszió gátlásával, ischaemiás sérülésektől vagy kontúziós sérüléstől való neuroprotekcióval, a mikroglia aktivációjának csillapításával, a NOx termelésének elnyomásával a tenyésztett mikrogliákban hipoxia alatt, valamint a lipopoliszacharid által kiváltott depressziós viselkedés enyhítésével. (Garrido-Mesa és mtsai, 2013). Vizsgálatunkban bebizonyítottuk, hogy a minociklinnel (20 mg / kg) történő előkezelés gyengítette a poli I: C-indukálta IL-1β expressziót az agyban, átmeneti lázat és a mozgásszervi aktivitás csökkenését patkányokban (Kataoka et al., 2013). Továbbá Yasui és mtsai. (2014) nemrégiben arról számolt be, hogy a minociklin intratrathecalis beadása a krónikus fáradtság-szindróma patkánymodelljének gerincvelőjében bekövetkezett mikroglia-aktiváció elnyomásával enyhítette az izom hiperalgéziát és a mechanikus allodynia-t. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy a neuroinflammáció szerepet játszik a vírusfertőzés és / vagy a krónikus fáradtság szindróma tüneteiben. Bár a minociklin neuroinflammációra gyakorolt szuppresszív hatásának mechanizmusait nem teljesen ismerjük, a minociklin számos klinikai vizsgálata neurológiai rendellenességeket, köztük akut stroke-ot (Kohler és mtsai, 2013) végeztek. Néhány ilyen klinikai vizsgálat jelentései azonban még nem mutattak semmilyen pozitív hatást. Ha súlyos ideggyulladás lép fel, nehéz lehet könnyen elnyomni. Valójában nem tudtuk kimutatni a minociklin neuroinflammációra gyakorolt szuppresszív hatását a poli I: C patkányoknak történő injektálása után. A minociklin neuroinflammációban kifejtett hatásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusok további megértése szükséges annak teljes terápiás potenciáljának kiaknázásához.A neuroinflammáció ellenőrzése enyhíti a fáradtságérzetet és a lassúságot, valamint megakadályozza a neurológiai rendellenességek előrehaladását.
Ezt a munkát részben a JST, a CREST az YK-nak támogatta, a Tudomány promóciójának speciális koordinációs alapjai és Technológia a japán kormány Oktatási, Kulturális, Sport-, Tudományos és Technológiai Minisztériumától az YK-ig, valamint a japán kormány Oktatási, Kulturális, Sport-, Tudományos és Technológiai Minisztériumának tudományos kutatáshoz nyújtott támogatás YK (25460399).