KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
Ondansetron egy szelektív 5-HT3 receptor antagonista. Habár hatásmechanizmusát nem írták le teljesen, az ondansetron nem dopamin-receptor antagonista. Az 5-HT3 típusú szerotonin receptorok mind periférián, mind a vagális idegvégződéseken, mind központilag a postrema területe kemoreceptor kiváltó zónájában találhatók. Nem biztos, hogy az ondansetron antiemetikus hatása központi, perifériás vagy mindkét oldalon közvetül-e. Úgy tűnik azonban, hogy a citotoxikus kemoterápia összefügg a szerotonin felszabadulásával a vékonybél enterochromaffin sejtjeiből. Emberekben az 5-hidroxi-indol-ecetsav (5-HIAA) vizelettel történő kiválasztása a ciszplatin beadása után párhuzamosan a hányás kezdetével növekszik. A felszabadult szerotonin stimulálhatja a vagális afferenseket az 5-HT3 receptorokon keresztül, és kiválthatja a hányási reflexet.
Farmakodinamika
Egészséges alanyokban 0,15 mg / kg ondansetron egyszeri intravénás adagja volt nincs hatással a nyelőcső mozgékonyságára, a gyomor mozgékonyságára, az alsó nyelőcső záróizom nyomásra vagy a vékonybél tranzitidejére. Kimutatták, hogy az ondansetron többnapos beadása lassítja a vastagbél transzportját egészséges egyéneknél. Az ondansetron nincs hatással a plazmaprolaktin koncentrációira.
Szívelektrofiziológia
A QTc intervallum meghosszabbodását kettős-vak, egyszeri intravénás dózisú, placebo- és pozitív kontrollos, crossover vizsgálatban tanulmányozták 58 egészséges alany. A QTcF maximális átlagos (95% -os felső konfidenciakötésű) különbsége a placebótól a kiindulási korrekció után 19,5 (21,8) milliszekundum volt, és 5,6 (7,4) milliszekundum 15 perces intravénás 32 mg, illetve 8 mg ondansetron injekció beadása után. Jelentős expozíció-válasz összefüggést azonosítottak az ondansetron koncentráció és a ΔΔQTcF között. A megállapított expozíció-válasz összefüggést felhasználva, 24 mg intravénás infúzióval 15 perc alatt az átlagos előre jelzett (95% -os felső predikciós intervallum) ΔΔQTcF értéke 14,0 (16,3) milliszekundum volt. Ezzel szemben 16 mg intravénás infúzióval 15 perc alatt, ugyanazon modell alkalmazásával az átlagos előre jelzett (95% -os felső predikciós intervallum) ΔΔQTcF értéke 9,1 (11,2) milliszekundum volt. Ebben a vizsgálatban a 15 perc alatt beadott 8 mg-os adag klinikailag releváns mértékben nem hosszabbította meg a QT-intervallumot.
Farmakokinetika
Felszívódás
Ondansetron felszívódik a gyomor-bél traktusból, és némi first-pass metabolizmuson megy keresztül. Egészséges egyének átlagos biohasznosulása egyetlen 8 mg-os tabletta beadása után körülbelül 56%.
Az ondansetron szisztémás expozíciója nem növekszik az adaggal arányosan. A 16 mg-os tabletta görbe alatti területe (AUC) 24% -kal nagyobb volt, mint amit a 8 mg-os tabletta dózisából megjósoltunk. Ez tükrözheti az első beadás anyagcseréjének csökkenését a nagyobb orális dózisoknál.
Élelmiszer-hatások
A biohasznosulást az étel jelenléte is kissé növeli.
Eloszlás
Az ondansetron plazmafehérjéhez való kötődése in vitro mérve 70–76% volt a 10–500 ng / ml koncentrációtartományban. A keringő gyógyszer eloszlik az eritrocitákban is.
Elimináció
Metabolizmus és kiválasztódás
Az ondansetron emberben nagymértékben metabolizálódik, és a radioaktívan jelzett dózis körülbelül 5% -a visszanyerhető. szülővegyület a vizeletből. A metabolitok a vizeletben figyelhetők meg. Az elsődleges metabolikus út az hidroxilezés az indolgyűrűn, majd az azt követő glükuronid- vagy szulfátkonjugáció.
In vitro anyagcsere-vizsgálatok kimutatták, hogy az ondansetron az emberi máj citokróm P-450 enzimjeinek szubsztrátja, beleértve a és a CYP3A4. Az ondansetron teljes forgalmát tekintve a CYP3A4 játszotta az uralkodó szerepet. Az ondansetron metabolizálására képes metabolikus enzimek sokasága miatt valószínű, hogy egy enzim gátlását vagy elvesztését (pl. CYP2D6 genetikai hiány) mások kompenzálják, és az ondansetron eliminációjának teljes sebességében csak csekély változásokat eredményezhet.
Bár egyes nem konjugált metabolitok farmakológiai aktivitással bírnak, ezek nem találhatók meg a plazmában olyan koncentrációkban, amelyek valószínűleg jelentősen hozzájárulnak az ondansetron biológiai aktivitásához.
Specifikus populációk
Kor
Geriatrikus populáció
A clearance csökkenése és az eliminációs felezési idő növekedése figyelhető meg a 75 évesnél idősebb betegeknél a fiatalabb személyekhez képest.
Nem
Az egyetlen dózisban adott ondansetron diszpozíciójában nemi különbségek mutatkoztak. A felszívódás mértéke és sebessége nagyobb a nőknél, mint a férfiaknál. Lassabb clearance a nőknél, kisebb látszólagos eloszlási térfogat (súlyhoz igazítva) és magasabb abszolút biohasznosulás magasabb plazma ondansetron koncentrációt eredményezett.Ez a magasabb plazmakoncentráció részben magyarázható a férfiak és a nők testtömegének különbségeivel. Nem ismert, hogy ezek a nemekkel kapcsolatos különbségek klinikailag fontosak voltak-e. Részletesebb farmakokinetikai információkat az 5. és a 6. táblázat tartalmaz.
5. táblázat: Farmakokinetika egészséges és egészséges férfiaknál a ZOFRAN 8 mg tabletta egyszeri adagját követően
6. táblázat: Farmakokinetika egészséges és egészséges nőknél egy ZOFRAN 24 mg-os tabletta egyszeri adagját követően
Veseelégtelenség
A vesekárosodás várhatóan nem befolyásolja jelentősen az ondansetron teljes clearance-ét, mivel a vese clearance csak A teljes clearance 5% -a. Azonban az ondansetron átlagos plazma clearance-e körülbelül 50% -kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml / perc). A clearance csökkenése változó volt, és nem állt összhangban a felezési idő növekedésével.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a clearance kétszerese csökken és az átlagos felezési idő 11,6 órára nő, szemben az egészséges egyének 5,7 órájával. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh pontszám 10 vagy annál nagyobb) a clearance 2–3-szorosra csökken, és a látszólagos eloszlási térfogat növekszik, aminek eredményeként a felezési idő 20 órára nő.
Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok
CYP 3A4 induktorok
Az ondansetron eliminációját befolyásolhatják a citokróm P-450 induktorok. Egy 16 epilepsziás beteg farmakokinetikai vizsgálatában, amelyet krónikusan tartottak fenn CYP3A4 induktorokkal, karbamazepinnel vagy fenitoinnal, az ondansetron AUC, Cmax és t½ csökkenését figyelték meg. Ez az ondansetron clearance-ének jelentős növekedését eredményezte. Ezt a növekedést azonban nem tartják klinikailag relevánsnak.
Kemoterápiás szerek
A karmustin, az etopozid és a ciszplatin nem befolyásolják az ondansetron farmakokinetikáját.
Antacidok
Az antacidok egyidejű alkalmazása nem változtatja meg az ondansetron felszívódását.
Klinikai vizsgálatok
A kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése
Erősen emmetogén kemoterápia
2 randomizált, kettős-vak, monoterápiás vizsgálatban egyetlen 24 mg-os orális ZOFRAN-dózis magasabb volt, mint a releváns, korábbi placebo-kontroll a magas emetogén rákhoz társuló hányinger és hányás megelőzésében. kemoterápia, beleértve a legfeljebb 50 mg / m2 ciszplatint. A szteroidok beadását kizárták ezekből a klinikai vizsgálatokból. Azok a betegek több mint 90% -a, akik a korábbi-placebo összehasonlítóban 50 mg / m2-nél nagyobb vagy azzal egyenlő cisplatin-dózist kaptak, hányást tapasztaltak hányáscsillapító kezelés nélkül. 24 mg egyszeri dózisban, 8 mg 8 óránként 2 adagban és 32 mg egyszeri dózisban 357 felnőtt daganatos betegnél, akik kemoterápiás kezelésben részesültek vagy nagyobbak, mint 50 mg / m2 ciszplatin. Az első vagy egyetlen adagot 30 perccel a kemoterápia előtt adták be. Az ondansetron 24 mg-os, napi egyszeri csoportjában a betegek 66% -a, az ondansetron naponta kétszer 8 mg-os csoportjában 55%, a napi egyszeri 32 mg ondansetron-csoportban pedig 55% -uk fejezte be a 24 órás próbaidő 0 hányás epizóddal és mentő hatású antiemetikus gyógyszerek nélkül, a hatékonyság elsődleges végpontja. A három kezelési csoport mindegyike statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint egy korábbi placebo-kontroll.
Ugyanebben a vizsgálatban az egyszeri, 24 mg-os orális ondansetron-dózist kapó betegek 56% -ánál nem jelentkezett hányinger. 24 órás próbaidőszak, összehasonlítva az orális ondansetron 8 mg-os napi kétszeri csoportban a betegek 36% -ával (P = 0,001) és 50% -kal a 32 mg-os orális ondansetron napi egyszeri csoportjában. A magas emetogén kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére nem ajánlott a napi kétszer 8 mg ZOFRAN és naponta egyszer 32 mg adagolási rend.
Egy második vizsgálatban egyetlen 24 mg-os orális adag hatékonysága A magas emetogén rák kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére, beleértve az 50 mg / m2 vagy annál nagyobb ciszplatint is, megerősítették a ZOFRAN adagját.
Mérsékelten emmetogén kemoterápia
Egy randomizált , placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatot végeztek az Egyesült Államokban 67 betegnél, akik ciklofoszfamid-alapú kemoterápiás kezelést kaptak doxorubicinben. A ZOFRAN első 8 mg-os adagját 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt adták be, az ezt követő adagot 8 órával az első adag után, majd 8 mg ZOFRAN-t követték naponta kétszer, 2 napig a kemoterápia befejezése után.
A ZOFRAN szignifikánsan hatékonyabb volt a hányás megelőzésében, mint a placebo. A kezelési válasz a 3 napos próbaidőszak alatt hánytató epizódok teljes számán alapult. A kísérlet eredményeit a 7. táblázat foglalja össze.
7. táblázat: Emetikus epizódok – Kezelési válasz közepesen emmetogén kemoterápiában részesülő betegeknél (doxorubicint tartalmazó ciklofoszfamid alapú kezelés)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P érték | |
| Kezelési válasz | |||
| 0 Emetikus epizódok | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1-2 emetikus epizód | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Több mint 2 hánytató epizód / visszavont | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| A hányásos epizódok átlagos száma | 0,0 | Meghatározatlan | |
| Medián idő az első hányingerig (óra) | Nincs meghatározvab | 6,5 | |
| medián nincs meghatározva, mivel a betegek legalább 50% -át visszavonták vagy több mint 2 hányásos epizódok. b Medián nincs meghatározva, mivel a betegek legalább 50% -ának nem voltak hányási epizódjai. |
|||
Kettős-vak, amerikai vizsgálatban 336 betegnél metofrexátot vagy doxorubicint tartalmazó ciklofoszfamid alapú kemoterápiás kezelést kaptak, 8 mg ZOFRAN kétszer adva naponta ugyanolyan hatékony volt, mint a napi háromszor alkalmazott 8 mg ZOFRAN az émelygés és hányás megelőzésében. A ZOFRAN naponta háromszor 8 mg nem ajánlott mérsékelten emetogén kemoterápia kezelésére.
A kezelési válasz a 3 napos próbaidőszak alatt hánytató epizódok teljes számán alapult. A vizsgált adagolási sémák és a vizsgálat eredményeinek részleteit lásd a 8. táblázatban.
8. táblázat: Emetikus epizódok – Kezelési válasz a ZOFRAN tabletták napi kétszeri és napi háromszori beadása után
| ZOFRAN tabletta | ||
| 8 mg kétszer Dailya (n = 165) |
8 mg naponta háromszor
(n = 171) |
|
| kezelés válasz | ||
| 0 Emetikus epizódok | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 epikus epizód | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Tovább mint 2 emetikus epizód / visszavont | 48 (29%) | 55 (32%) |
| A hányásos epizódok átlagos száma | 0.0 | 0.0 |
| Az első hányós epizódig eltelt idő mediánja (h) | Undefinedc | Undefinedc |
| Medián hányinger pontszámok (0-100) d | 6 | 6 |
| a Az első 8 -mg dózist 30 perccel az emetogén kemoterápia megkezdése előtt adtak be, a következő 8 mg-os dózist 8 órával az első dózis után, majd 8 mg-ot adták naponta kétszer, 2 napig a kemoterápia befejezése után. b az első 8 mg-os dózist 30 perccel az emetogén kemoterápia megkezdése előtt adták be, az ezt követő 8 mg-os dózisokat az első dózis után 4 órával és 8 órával, majd 8 mg-ot adták naponta háromszor a kemoterápia befejezése után 2 napig . c Medián nincs meghatározva, mivel a betegek legalább 50% -ának nem voltak hányási epizódjai. d Vizuális analóg skála értékelése: 0 = nincs hányinger, 100 = olyan rosszullét, amennyire csak lehet. |
||
Újbóli kezelés
Egykarú vizsgálatokban 148 ciklofoszfamid alapú kemoterápiában részesülő beteget kezeltek ismét ZOFRAN 8 mg th Ree naponta a következő kemoterápia során, összesen 396 újraterápiás tanfolyamon. Az újbóli kezelési kurzusok 314-ben (79%) nem fordultak elő hányáses epizódok, az újbóli kezelési kurzusok 43-nál (11% -ánál) csak 1-2 hányás jelentkezett. >
Három nyílt, egykarú, nem az Egyesült Államokban végzett vizsgálatot végeztek 182 4-18 éves, rákos gyermekkel, akiknek különféle ciszplatin- vagy nonciszplatin-rendszert adtak. A ZOFRAN injekció kezdeti dózisa 0,04–0,87 mg / kg volt (teljes dózis 2,16–12 mg), majd a ZOFRAN orális adagolása napi 4–24 mg között volt 3 napig. Ezekben a vizsgálatokban a 170 értékelhető beteg 58% -ának volt teljes válasza (nem volt hányáses epizód) az 1. napon. Két vizsgálatban a napi háromszor 4 mg ZOFRAN-ra adott válaszarány 12 évesnél fiatalabb betegeknél hasonló volt a ZOFRAN-hoz 8 mg naponta háromszor 12-18 éves betegeknél. A hányás megelőzése ezeknél a gyermekgyógyászati betegeknél lényegében megegyezett a felnőttekével.
Sugárzás okozta hányinger és hányás
Teljes test-besugárzás
Egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatban, 20 betegnél 8 mg ZOFRAN a sugárterápia egyes frakciói előtt 1,5 órával 4 napig beadva a test teljes besugárzása által kiváltott hányás megelőzésében a placebónál szignifikánsan hatékonyabb volt. A teljes test besugárzás 11 frakcióból állt (frakciónként 120 cGy) 4 nap alatt, összesen 1.320 cGy. A betegek 3 frakciót kaptak 3 napig, majd 2 frakciót kaptak a 4. napon.
Egyetlen nagy dózisú frakciósugárterápia
Aktív kontrollált, kettős-vak vizsgálatban 105 betegnél egyetlen nagy dózisú sugárterápia (800–1000 cGy) az elülső vagy a hátsó mező méreténél, amely 80 cm2-nél nagyobb vagy azzal egyenlő, a ZOFRAN szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a metoklopramid, a hányás teljes szabályozásában (0 hányási epizód). A betegek 1-2 órával a sugárkezelés előtt kapták az első adag ZOFRAN-t (8 mg) vagy metoklopramidot (10 mg). Ha reggel sugárterápiát adtak, késő délután 8 mg ZOFRAN-t vagy 10 mg metoklopramidot adtak be, és lefekvés előtt megismételték. Ha a sugárterápiát délután adták, a betegek 8 mg ZOFRAN-t vagy 10 mg metoklopramidot csak egyszer vettek be lefekvés előtt. A betegek 3 napig naponta háromszor folytatták az orális gyógyszer adagját.
Napi frakcionált sugárterápia
Aktív kontrollált, kettős-vak vizsgálatban 135 betegnél végeztek 1–4 – a frakcionált sugárterápia (180 cGy dózis) heti folyamata 100 cm2-nél nagyobb vagy egyenlő térfogaton át a hasig, a ZOFRAN szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a proklorperazin, a hányás teljes szabályozásában (0 hányási epizód). A betegek az első napi ZOFRAN-t (8 mg) vagy proklorperazint (10 mg) 1-2 órával az első napi sugárterápiás frakció előtt kapták, az ezt követő 8 mg-os adagokat pedig körülbelül 8 óránként a sugárterápia minden napján.
Műtét utáni hányinger és hányás
2 placebokontrollált, kettős-vak vizsgálatban (az egyiket az Egyesült Államokban és a másikat az USA-n kívül végezték) 865 nőnél, akik kórházi műtéti beavatkozásokon estek át, ZOFRAN 16 mg egyszeri adag vagy placebót egy órával az általános kiegyensúlyozott érzéstelenítés (barbiturát, opioid, dinitrogén-oxid, neuromuszkuláris blokád és kiegészítő izoflurán vagy enflurán) indukálása előtt adták be, a ZOFRAN tabletták a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében lényegesen hatékonyabbak voltak, mint a placebo.
Férfiakon nem végeztek kísérleteket.