La maggior parte dei casi di sindrome di Rett sono causati da un cambiamento (chiamato anche mutazione) in un singolo gene. Nel 1999, gli scienziati supportati da NICHD hanno scoperto che la maggior parte dei casi classici della sindrome di Rett sono causati da una mutazione all’interno del gene della proteina legante la metilcitosina 2 (MECP2). Il gene MECP2 si trova sul cromosoma X. Tra il 90% e il 95% delle ragazze con sindrome di Rett ha una mutazione nel gene MECP2.1,2,3 Tra le famiglie con un bambino affetto da sindrome di Rett la possibilità di avere un secondo figlio con la sindrome è molto bassa.4
Otto mutazioni nel gene MECP2 rappresentano le cause più prevalenti della sindrome di Rett. Lo sviluppo e la gravità dei sintomi della sindrome di Rett dipendono dalla posizione e dal tipo di mutazione sul gene MECP2.5
Il gene MECP2 produce una proteina necessaria per lo sviluppo del sistema nervoso, in particolare il cervello . La mutazione fa sì che il gene produca quantità insufficienti di questa proteina o produca una proteina danneggiata che il corpo non può utilizzare. In entrambi i casi, se la proteina funzionante non è sufficiente perché il cervello si sviluppi normalmente, si sviluppa la sindrome di Rett.
I ricercatori stanno ancora cercando di capire esattamente come il cervello usa questa proteina, chiamata MeCP2, e come problemi con questa proteina causano le caratteristiche tipiche della sindrome di Rett.
Mutazioni su altri due geni possono causare alcune delle varianti atipiche della sindrome di Rett: la sindrome di Rett congenita (variante di Rolando) è associata a mutazioni del gene FOXG1 , e le mutazioni CDKL5 sono legate alla variante ad esordio precoce, o variante di Hanefeld.6,7 I maschi affetti da questi tipi di mutazioni possono sopravvivere all’infanzia. I maschi possono anche avere una duplicazione di un normale gene MECP2 e sopravvivere, ma sono gravemente colpiti. Troppa proteina MeCP2 è tanto dannosa per lo sviluppo quanto troppo poco.
La sindrome di Rett è passata da una generazione all’altra?
In quasi tutti i casi, il cambiamento genetico che causa la sindrome di Rett è spontaneo, nel senso che accade in modo casuale. Tali mutazioni casuali di solito non vengono ereditate o trasmesse da una generazione all’altra. Tuttavia, in una percentuale molto piccola di famiglie, le mutazioni di Rett vengono ereditate e trasmesse da femmine portatrici.2,8
Perché la maggior parte delle femmine e così pochi ragazzi hanno la sindrome di Rett?
Due tipi di cromosomi determinano il sesso di un embrione: i cromosomi X e Y. Le ragazze hanno due cromosomi X e i ragazzi hanno un cromosoma X e uno Y.
Poiché il gene mutato che causa la sindrome di Rett si trova sul cromosoma X, le femmine hanno il doppio delle possibilità di sviluppare una mutazione in uno dei i loro cromosomi X. Le femmine con sindrome di Rett di solito hanno un cromosoma X mutato e un cromosoma X normale. Solo un cromosoma X in una data cellula rimane attivo per tutta la vita e le cellule determinano in modo casuale quale cromosoma X rimarrà attivo. Se le cellule hanno un gene mutato attivo più spesso del gene normale, i sintomi della sindrome di Rett saranno più gravi. Questo processo casuale consente alla maggior parte delle donne con sindrome di Rett di sopravvivere all’infanzia.
Poiché la maggior parte dei ragazzi ha un solo cromosoma X, quando questo gene viene mutato per causare la sindrome di Rett, gli effetti dannosi non sono attenuati dalla presenza di un secondo , cromosoma X normale. Di conseguenza, molti maschi con sindrome di Rett sono nati morti o non vivono oltre l’infanzia.6,9
Alcuni ragazzi con sindrome di Rett, tuttavia, vivono oltre l’infanzia, probabilmente per uno dei tre motivi:
- Mosaicismo (pronunciato moh-ZEY-uh-siz-uhm), una condizione in cui le singole cellule all’interno della stessa persona hanno un diverso corredo genetico. Ciò significa che alcuni dei geni del cromosoma X nel corpo di un ragazzo hanno la mutazione Rett e alcuni geni non hanno la mutazione. Quando una percentuale inferiore di geni ha la mutazione della sindrome di Rett, i sintomi non sono così gravi.
- Un ragazzo può avere due cromosomi X e un cromosoma Y (sindrome di Klinefelter). Solo un cromosoma X sarà attivo in ogni cellula, quindi se un X porta una mutazione in MECP2, la gravità dei sintomi dipenderà da come molte cellule hanno quel mutante X attivo nel corpo.
- La mutazione genetica è meno grave di quella di altre forme di mutazioni della sindrome di Rett.9
Duplicazione del Il gene MECP2 può essere presente nei ragazzi e influisce sulla funzione fisica e intellettuale.