Chi ha scoperto il meccanismo di Frank-Starling?

Nella loro pubblicazione del 1926, EH Starling e MB Visscher hanno scritto

Questo punto di vista è stato adottato dalle generazioni successive di fisiologi e prevale ancora nei libri di testo moderni di fisiologia, che descrivono

In questa recensione, mostrerò che né Otto Frank né Ernest H. Starling hanno fatto le prime osservazioni sull’effetto della pressione di riempimento sulla funzione cardiaca. Presenterò le prove che le caratteristiche essenziali di questo meccanismo furono scoperte all’Istituto Fisiologico di Carl Ludwig presso l’Università di Lipsia nel corso dei primi esperimenti sul cuore di rana isolato e perfuso molto prima che Otto Frank ed Ernest H. Starling iniziassero il proprio lavoro. Il loro lavoro sarà confrontato con queste prime scoperte.

Questo fenomeno poteva essere scoperto e studiato solo sul cuore perfuso isolato. La prima preparazione fu istituita nell’istituto da Elias Cyon nel 1866. L’aorta del cuore di rana isolato era collegata a una circolazione artificiale. È stato inserito un braccio laterale per consentire le misurazioni della pressione con un manometro. Era una preparazione del cuore funzionante con ricircolo. L’obiettivo principale era studiare l’effetto della temperatura sulla frequenza e contrazione del cuore. È stato osservato che un certo grado di riempimento del ventricolo era necessario affinché il cuore producesse un volume di eiezione sufficiente (3). Non sono state effettuate registrazioni del fenomeno. Tuttavia, si può presumere che l’esperienza sia stata trasmessa ai successivi giovani ricercatori che sono venuti a Lipsia per lavorare in quello che allora era l’istituto fisiologico di nuova costruzione e più moderno.

Uno di questi era Joseph Coats di Glasgow, Scozia. Per indagare sugli effetti della stimolazione del vago, ha fatto esperimenti in cui questo nervo è stato esposto dal midollo spinale al cuore. La preparazione era un sistema chiuso e non ricircolante in cui il cuore pompava il siero con cui era stato riempito in un manometro. Le escursioni regolari e consistenti del mercurio riflettevano la forza sviluppata dal cuore (2). Negli esperimenti di controllo, è stato esaminato l’effetto della pressione di riempimento sull’ampiezza delle contrazioni. La pressione di riferimento è stata ottenuta quando il cuore è stato riempito da un serbatoio con siero prima che un morsetto fosse chiuso. Questa linea, etichettata gg (Fig. 1), rappresentava l’equilibrio tra la barra fluttuante sopra la colonna di mercurio, il mercurio e il siero. Quando la pressione di riempimento è stata aumentata fino alla pressione diastolica H, l’ampiezza della contrazione era alta (hI). Quando la pressione di riempimento è stata ridotta alla pressione diastolica H ‘, l’ampiezza era inferiore (hII). Ad ogni ulteriore riduzione della pressione di riempimento, le escursioni diminuivano in ampiezza (hIII, hIV, hV). Quando la pressione di riempimento originale è stata ripristinata, l’ampiezza di contrazione precedente (hVI) è stata ripristinata (Fig. 1). Questa registrazione è stata fatta da Henry P. Bowditch, come riconosciuto in una nota nell’articolo di Coats (2). Inoltre, è stato osservato, ma non registrato, che le escursioni diventavano più piccole in ampiezza quando la pressione di riempimento era eccessivamente elevata. Bowditch (1840-1911) continuò il lavoro su un’altra modifica del cuore di rana isolato e scoprì il fenomeno della scala (“Treppe”), la legge del cuore tutto o niente e il periodo refrattario assoluto (1).

Gli esperimenti di Otto Frank

Otto Frank (1865-1944) fece la maggior parte dei suoi esperimenti nel 1892– 3 presso l’Istituto Fisiologico di Carl Ludwig, dove erano state fatte le prime osservazioni.Si trasferì quindi da Lipsia a Monaco, dove proseguì gli studi nel 1894 e pubblicò i risultati nel 1895 (4), lo stesso anno in cui morì Carl Ludwig (1816–1895). Ha guardato il cuore dal punto di vista della meccanica dei muscoli scheletrici, sostituendo la lunghezza e la tensione con volume e pressione. Utilizzando una migliore preparazione del cuore di rana, ha inserito diverse valvole, rubinetti e manometri nella linea di perfusione, che gli hanno permesso di misurare le contrazioni isovolumetriche e isotoniche. Con l’aumento del riempimento del ventricolo della rana, la pressione diastolica è stata elevata ad ogni passaggio. Inoltre, la pressione isovolumetrica massima è aumentata (contrazioni 1–6; Fig. 2, a sinistra). Oltre una certa pressione di riempimento, è diminuita (contrazione 4; Fig.2, a destra). Otto Frank ha compilato tutti i dati nel diagramma pressione-volume che ha prodotto la curva della pressione diastolica e le curve dei massimi isovolumetrici e isotonici. Successivamente si occupò maggiormente di problemi metodologici, come la costruzione dei manometri e l’attenta analisi matematica delle curve pressorie registrate nel sistema cardiovascolare (5). Carl Wiggers, che visitò Otto Frank nel 1911, rimase così colpito dai suoi metodi che li adottò e li trasferì negli Stati Uniti (12).

Gli studi sperimentali di Ernest Henry Starling, che hanno portato alla “legge della cuore “

Chiaramente fu Ernest H. Starling (1866-1927) che svolse la maggior parte del lavoro sperimentale relativo alla gittata cardiaca alla pressione di riempimento ventricolare. Usò la preparazione cuore-polmone del cane in cui la resistenza periferica poteva essere regolato indipendentemente dall’afflusso venoso. In primo luogo, ha determinato l’effetto della resistenza periferica e della pressione venosa sulla gittata cardiaca (9). Come nuovo parametro, il volume cardiaco è stato misurato inserendo il cuore ermeticamente in un cardiometro di ottone (8). Quando venoso l’afflusso è stato aumentato aumentando la pressione venosa (curva inferiore; Fig. 3, a sinistra), il volume cardiaco diastolico e la gittata sistolica (record superiore; Fig. 3, a sinistra). In questo modo il cuore è stato in grado di espellere il volume aumentato contro un resistenza con solo un leggero aumento della pressione sanguigna (traccia centrale; Fig. 3, a sinistra) Quando periferico r la resistenza era elevata (aumento della pressione arteriosa; tracciamento centrale; Fig.3, a destra), c’era anche un aumento del volume diastolico che ha permesso al cuore di espellere una normale gittata sistolica (registrazione superiore; Fig.3, a destra). In entrambi i casi, la lunghezza della fibra diastolica era aumentata. In un articolo successivo, è stato dimostrato che il consumo di ossigeno del cuore isolato è determinato dal suo volume diastolico e quindi dalla lunghezza iniziale delle sue fibre muscolari (la “legge del cuore”) (11).

L’influenza della diastolica il riempimento dell’ampiezza di contrazione (2) e della gittata cardiaca (3) è stato osservato quasi 30 anni prima di Otto Frank e quasi 50 anni prima di Ernest H. Starling da giovani scienziati che lavoravano nell’istituto fisiologico di Carl Ludwig te. Sebbene siano state riconosciute altre osservazioni ottenute lì dal cuore di rana isolato come il periodo refrattario assoluto e il fenomeno di Treppe (1), l’effetto della pressione di riempimento sulla funzione cardiaca non è stato nemmeno menzionato dai ricercatori successivi. Una ragione potrebbe essere che i giovani ricercatori dell’istituto avevano toccato l’argomento solo in esperimenti di controllo. Non hanno approfondito il fenomeno (Tabella 1). Tuttavia, è stato registrato (2) e descritto in una certa misura (2,3).

Otto Frank scontato questo primo lavoro era irrilevante per ragioni metodologiche, poiché il cuore di rana modificato su cui avevano lavorato Coats e Bowditch era direttamente collegato al manometro e vi pompava il siero in un sistema chiuso (4). Ovviamente era ben consapevole di questi risultati (Fig. 1) (2,3) ottenuti presso lo stesso istituto presso il quale fece la maggior parte dei suoi esperimenti. Confrontando la Fig. 1, in cui le contrazioni vengono registrate in successione, con la Fig. 2, a sinistra, in cui le contrazioni sono riprodotte una sopra l’altra, viene mostrato essenzialmente lo stesso fenomeno. Tuttavia, Otto Frank non ha mai fatto riferimento a questa somiglianza. Sembra che fosse così convinto della superiorità della sua migliore preparazione del cuore di rana che si sentiva giustificato ignorando i risultati del lavoro precedente.

La preparazione cuore-polmone fu la base degli esperimenti che portarono Ernest H. Starling di formulare come legge del cuore che “l’energia totale liberata ad ogni battito cardiaco è determinata dal volume diastolico del cuore e quindi dalla lunghezza delle fibre muscolari all’inizio della contrazione” (11). Tuttavia, studi successivi hanno dimostrato che il consumo di ossigeno del cuore è determinato da più fattori, come la frequenza cardiaca, la tensione totale sviluppata dal miocardio (indice tensione-tempo; Rif.10), lo stress della parete di picco e la tensione sviluppata di picco (7).

Dal confronto degli studi effettuati dal gruppo di Carl Ludwig, da Otto Frank e da Ernest H. Starling e dai suoi collaboratori (Tabella 1), si può vedere che la metodologia è diventata successivamente più raffinata in modo che parametri più rilevanti potrebbero essere misurati Inoltre, la ricerca è cambiata da argomenti generali a temi mirati. I primi risultati presso l’Istituto Fisiologico di Carl Ludwig furono ottenuti definendo le condizioni di controllo nell’originale e in una preparazione di cuore di rana isolata modificata (13). Otto Frank estese la fisiologia muscolare al cuore e successivamente si interessò maggiormente ai problemi metodologici della registrazione della pressione. Ernest H. Starling, tuttavia, ha concentrato la sua ricerca su tutti i possibili aspetti fisiologici dell’effetto della lunghezza della fibra diastolica sulla funzione cardiaca, culminando nella formulazione della legge del cuore (11). Tuttavia, i contributi originali di Elias Cyon (3), Joseph Coats (2) e Henry P. Bowditch (2) mentre lavoravano all’Istituto fisiologico di Lipsia dovrebbero essere riconosciuti e riconosciuti anche per mettere in chiaro il record scientifico e storico.