L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica:
Cisapride, pimozide, astemizolo e terfenadina
Sono stati segnalati livelli elevati di cisapride in pazienti che assumevano claritromicina e cisapride in concomitanza. Ciò può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere paragrafo 4.3).
È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina con conseguente aumento dei livelli di terfenadina che è stata occasionalmente associata ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento da 2 a 3 volte del livello sierico del metabolita acido della terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevabile . Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell’ergot:
I rapporti post-marketing indicano che la co-somministrazione di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta dell’ergot caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi dell’ergot è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam orale
Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è stata aumentata di 7 volte dopo somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine)
L’uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere 4.3 ) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, il che aumenta il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Sono state ricevute segnalazioni di rabdomiolisi per pazienti che assumevano claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento.
Si deve usare cautela quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l’uso concomitante di claritromicina con statine, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata della statina. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. Fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
Farmaci che sono induttori del CYP3A (es. Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, San Giovanni “mosto di malto) può indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina con conseguente riduzione dell’efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che potrebbero essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le informazioni rilevanti sul prodotto per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici di claritromicina insieme ad un aumento del rischio di uveite.
È noto o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi ed.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
Forti induttori del sistema metabolico del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi abbassare i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando quelli della 14-OH-claritromicina, un metabolita che è anche microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e della 14-OH-claritromicina sono diverse per i diversi batteri, l’effetto terapeutico previsto potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e induttori enzimatici.
Etravirina
Claritromicina l’esposizione è stata ridotta da etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, la 14-OHclaritromicina, erano aumentate.Poiché la 14-OH-claritromicina ha un’attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; pertanto, alternative alla claritromicina devono essere prese in considerazione per il trattamento del MAC.
Fluconazolo
La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad un aumento della concentrazione media minima di claritromicina allo stato stazionario (Cmin) e area sotto la curva (AUC) rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state influenzate in modo significativo dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Ritonavir
Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato una marcata inibizione di il metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77% con la somministrazione concomitante di ritonavir. È stata osservata un’inibizione essenzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Tuttavia, per i pazienti con insufficienza renale, devono essere considerati i seguenti aggiustamenti del dosaggio: Per i pazienti con CLCR da 30 a 60 mL / min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CLCR < 30 ml / min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g / die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir.
Simili aggiustamenti della dose devono essere considerati in pazienti con funzione renale ridotta quando ritonavir è usato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell’HIV inclusi atazanavir e saquinavir (vedere la sezione seguente, Interazioni farmacologiche bidirezionali)
Effetto della claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate su CYP3A
Co-somministrazione della claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A possono essere associati ad aumenti delle concentrazioni del farmaco che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici che avversi del farmaco concomitante. La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha uno stretto margine di sicurezza (ad es. Carbamazepina) e / o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima.
Si possono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina.
I seguenti farmaci o classi di farmaci sono noti o sospettati di essere metabolizzato dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (es. warfarin, ad es. pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questo elenco non è esaustivo. I farmaci che interagiscono con meccanismi simili attraverso altri isoenzimi all’interno del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici
Ci sono state segnalazioni post-marketing di torsioni di punti che si verificano con il concomitante uso di claritromicina e chinidina o disopiramide. Gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per il prolungamento dell’intervallo QTc durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci. I livelli sierici di chinidina e disopiramide devono essere monitorati durante la terapia con claritromicina.
Sono stati segnalati casi post marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Agenti ipoglicemici orali / insulina
Con alcuni farmaci ipoglicemici come nateglinide e repaglinide, l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte di la claritromicina può essere coinvolta e potrebbe causare ipoglicemia se usata in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio.
Omeprazolo
La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono state aumentate (Cmax, AUC0-24 e t1 / 2 sono aumentate del 30%, 89% e 34%, rispettivamente), dalla somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore era 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato somministrato insieme a claritromicina.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. La co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil comporterebbe probabilmente un aumento dell’esposizione agli inibitori della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con claritromicina, deve essere presa in considerazione la riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil.
Teofillina, carbamazepina
I risultati degli studi clinici indicano che c’era un modesto ma statisticamente aumento significativo (p ≤ 0,05) dei livelli circolanti di teofillina o carbamazepina quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con claritromicina. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione la riduzione della dose.
Tolterodina
La via metabolica principale della tolterodina è attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva di CYP2D6, la via metabolica identificata è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. Una riduzione del dosaggio di tolterodina può essere necessaria in presenza di inibitori del CYP3A, come la claritromicina nella popolazione con metabolizzatori lenti del CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato co-somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam. Se midazolam per via endovenosa è co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire un aggiustamento della dose. La somministrazione del farmaco di midazolam per via orale, che potrebbe bypassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, risulterà probabilmente in un’interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione endovenosa di midazolam piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni devono essere applicate anche ad altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non dipendono dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con claritromicina.
Ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e sistema nervoso centrale ( CNS) (p. Es., Sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si consiglia di monitorare il paziente per aumentare gli effetti farmacologici sul SNC.
Altre interazioni farmacologiche
Colchicina
La colchicina è un substrato sia per CYP3A che per il trasportatore di efflusso, P- glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi inibiscono il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp e / o del CYP3A da parte della claritromicina può portare a un aumento dell’esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Digossina
Si pensa che la digossina essere un substrato per il trasportatore di efflusso, la glicoproteina P (Pgp). È noto che la claritromicina inibisce la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell’esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post-marketing sono state riportate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina in pazienti che assumevano claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con la tossicità della digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate mentre i pazienti ricevono contemporaneamente digossina e claritromicina.
Zidovudina
La somministrazione orale simultanea di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può provocare una diminuzione costante -concentrazioni di zidovudina di stato. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina orale somministrata contemporaneamente, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina per consentire un intervallo di 4 ore tra ciascun farmaco. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina sospensione con zidovudina o dideoossinosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina viene somministrata tramite infusione endovenosa.
Fenitoina e valproato
Ci sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina con farmaci che non si pensava fossero metabolizzato dal CYP3A (es. fenitoina e valproato). Si raccomandano determinazioni del livello sierico di questi farmaci quando somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riportati livelli sierici aumentati.
Interazioni farmacologiche bidirezionali
Atazanavir
Sia la claritromicina che l’atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A e vi sono prove di un’interazione farmacologica bidirezionale.La co-somministrazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione alla 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% l’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml / min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina < 30 mL / min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75% utilizzando una formulazione appropriata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere co-somministrate con inibitori della proteasi.
Calcio-antagonisti
Si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e calcio-antagonisti metabolizzati dal CYP3A4 (es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina e calcio-antagonisti possono aumentare a causa dell’interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che assumevano claritromicina e verapamil in concomitanza.
Itraconazolo
Sia la claritromicina che l’itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, che portano a un’interazione farmacologica bidirezionale. La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di un effetto farmacologico aumentato o prolungato.
Saquinavir
Sia la claritromicina che il saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, e c’è evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha portato a valori di AUC e Cmax allo stato stazionario di saquinavir che erano del 177% e del 187% superiori a quelli osservati con saquinavir da solo. I valori di AUC e Cmax della claritromicina erano circa il 40% più alti di quelli osservati con la sola claritromicina. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono co-somministrati per un tempo limitato alle dosi / formulazioni studiate. Le osservazioni degli studi di interazione farmacologica che utilizzano la formulazione di capsule di gelatina molle possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando la capsula di gelatina dura di saquinavir. Le osservazioni degli studi di interazione farmacologica condotti con saquinavir da solo possono non essere rappresentativi degli effetti osservati con la terapia con saquinavir / ritonavir. Quando saquinavir è co-somministrato con ritonavir, si devono prendere in considerazione i potenziali effetti di ritonavir sulla claritromicina (vedere paragrafo 4.5: Ritonavir).
I pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere avvertiti che in caso di diarrea, vomito o episodi di rottura intestinale si verificano sanguinamenti esiste la possibilità di fallimento contraccettivo.