Come posso essere sicuro che il paziente abbia una colangitite biliare primitiva?
Quali segni e sintomi si riscontrano solitamente?
Stanchezza e il prurito sono i sintomi più comuni della colangite biliare primitiva (PBC), ma molti pazienti sono completamente asintomatici. La stanchezza è insidiosa e porta ad una graduale riduzione della quantità di attività quotidiane che possono essere completate da un individuo. Il prurito ha una variazione diurna e tende ad essere peggiore la sera. Il prurito è sistemico e può coinvolgere qualsiasi parte del corpo, sebbene in modo caratteristico e piuttosto unico a volte coinvolga i palmi delle mani e le piante dei piedi una volta che si è ben stabilizzato.
Il tipico paziente con PBC è una donna e di mezza età. Il rapporto donne / uomini è 12: 1 e l’età media di presentazione è 52. La malattia è stata segnalata solo in una manciata di adolescenti, e nessuno di loro era maschio o pre-puberale. La CBP colpisce tutte le razze, sebbene vi sia una variazione geografica nella prevalenza segnalata con prevalenze più elevate segnalate principalmente in località caucasiche e occidentalizzate.
I risultati degli esami fisici sono spesso assenti nelle prime fasi della malattia. Con prurito grave, i pazienti svilupperanno stimmate di graffi cronici come escoriazioni, papule con crosta rossa o noduli iperpigmentati, ma un’eruzione cutanea non precede mai il prurito. Nelle fasi successive della malattia, i pazienti possono sviluppare epatomegalia, xantomi / xantalasmi, macchie melanotiche o evidenza di ipertensione portale (splenomegalia, ascite, edema, encefalopatia).
Altri risultati comuni degli esami non sono dovuti al malattia per dire ma a causa di altre malattie autoimmuni comunemente associate. Circa il 50% dei pazienti con PBC avrà la sindrome sicca e avrà xeroftalmia e / o xerostomia. Circa il 15% dei pazienti con PBC avrà anche una sindrome di sclerodermia limitata o CREST (calcinosi, fenomeno di Raynaud, disfunzione esofagea, sclerodattilia, teleangectasia) e potrebbe avere teleangectasie delle labbra o della punta delle dita, sclerodattilia. I pazienti possono lamentare che le loro mani diventino blu con l’esposizione al freddo o dei sintomi di GERD (malattia da reflusso gastroesofageo). Si noti che la sindrome è spesso incompleta e che i pazienti necessitano solo di due delle caratteristiche CRES e -T per stabilire la diagnosi.
Le anomalie di laboratorio sono le caratteristiche più sensibili e specifiche della malattia, in particolare all’inizio del decorso della malattia quando i sintomi e i risultati dell’esame possono essere assenti. Circa il 95% dei pazienti risulterà positivo agli anticorpi antimitochondrial (AMA). Gli AMA sono altamente specifici per la PBC e di solito sono la prima anomalia di laboratorio che si verifica. Sono stati segnalati con una prevalenza molto bassa (1-15%) in altre malattie del fegato, come la steatoepatite non alcolica (NASH), l’epatite C e l’epatite autoimmune (AIH), ma non è noto se questo rappresenti un falso positivo AMA o la presenza di PBC molto precoce in combinazione con un’altra malattia del fegato.
Anche i pazienti con insufficienza epatica acuta possono risultare positivi all’AMA e in questi casi si ritiene che sia una reazione immunitaria al rilascio di contenuto epatocellulare dalla morte massiccia degli epatociti. Non è mai stato segnalato che la PBC stessa causi insufficienza epatica acuta. I pazienti con AMA positivo e nessun’altra evidenza clinica, di laboratorio o istologica di PBC devono essere seguiti per determinare se si sviluppano altre caratteristiche della malattia.
La seconda anomalia di laboratorio più comune (ma non specifica) è un’elevata fosfatasi alcalina (ALP). Anche le transaminasi (AST / SGOT e ALT / SGPT) possono essere elevate, ma inferiori a 400 U / L. Una volta che l’ALP inizia a salire, il grado di elevazione dell’ALP supera quello delle transaminasi. L’ALP è tipicamente da 1 a 6 volte elevato ed è solitamente inferiore a 1000 U / L. La GGT (gamma-glutamiltransferasi) aumenta insieme all’ALP. La lattato deidrogenasi (LDH) è inferiore all’ALT, il che riflette l’osservazione che la morte degli epotociti si verifica in risposta all’apoptosi indotta dai sali biliari piuttosto che alla necrosi epatica.
Altre anomalie di laboratorio comunemente riscontrate includono globuline anormali, profili lipidici , differenziale cellulare e ANA (anticorpi antinucleari) positivi. Le globuline totali possono essere elevate, sebbene in genere non all’alto grado riscontrato nell’AIH. Anche con un livello di globulina totale normale, i livelli di sottoclasse di immunoglobuline individuali possono essere anormali. L’IgM è specificamente elevato nella PBC, sebbene anche l’IgG sia spesso elevato. I livelli di IgA sono generalmente normali.
I profili lipidici possono essere notevolmente anormali. I trigliceridi non sono influenzati dalla CBP, ma il colesterolo totale è spesso elevato e può raggiungere livelli da 300 a 600 U / L. All’inizio del processo della malattia, l’aumento è dovuto principalmente all’HDL, ma con il passare del tempo l’HDL diminuirà e l’LDL aumenterà.Nella fase avanzata della malattia, può essere prodotta la lipoproteina X, che ha una densità simile a quella delle VLDL e può essere interpretata erroneamente come LDL elevata alla densitometria automatica. L’elettroforesi delle lipoproteine può identificare correttamente la presenza o l’assenza della lipoproteina X.
Un’altra anomalia di laboratorio peculiare (cioè, non compresa) ma caratteristica sono gli eosinofili sierici elevati, che sono presenti nelle primissime fasi della malattia e scompaiono dopo diversi anni.
Altri autoanticorpi oltre all’AMA si trovano frequentemente nella PBC. I più comuni sono gli anticorpi antinucleari (ANA), presenti nel 60-80% dei pazienti con PBC. Quasi tutti (80-100%) dei pazienti con PBC AMA-negativo risulteranno positivi per ANA. Il pattern di ANA può essere di qualsiasi varietà, sebbene il pattern anticentromero sia abbastanza specifico per la presenza della sindrome da sclerodermia limitata (CREST) e gli ANA specifici per PBC (anti-sp100, anti-gp-210) appariranno come frammenti nucleari multipli punti o schemi della membrana nucleare sull’immunofluorescenza.
Un elenco tabulare o grafico di caratteristiche e segni e sintomi
Ci sono caratteristiche patognomoniche o caratteristiche?
Non ci sono caratteristiche assolutamente patognomoniche della malattia. Tuttavia, due caratteristiche sono specifiche per oltre il 95% della malattia: la presenza di anticorpi antimitocondriali e lesioni del dotto florido alla biopsia epatica. Mentre l’AMA è anche molto sensibile (95%), le lesioni del dotto florido sono spesso difficili da trovare. Si trovano più comunemente nello stadio 2 della malattia, ma sono irregolari e scompaiono con il progredire della malattia e lo sviluppo della ductopenia.
Quali sono alcune presentazioni cliniche meno comuni?
PBC AMA-negativo (chiamato anche colangite autoimmune o colangiopatia autoimmune) e sovrapposizione di PBC con epatite autoimmune (sindrome da sovrapposizione) sono relativamente rari e lo sono varianti spesso sovradiagnosticate di PBC. Poiché gli AMA a basso titolo possono fluttuare nell’intervallo negativo, i valori bassi o negativi in un paziente con sospetta PBC dovrebbero essere ripetuti, idealmente con un test ELISA, che è più sensibile e meno dipendente dall’operatore dell’immunofluorescenza. Dopo tre AMA negativi, si può fare la diagnosi di PBC AMA-negativo, sebbene il trattamento e la risposta al trattamento siano identici a PBC AMA-positivo.
La sovrapposizione con l’epatite autoimmune può essere difficile da diagnosticare perché la maggior parte delle caratteristiche di laboratorio e istologiche dell’AIH si trovano anche nella PBC. La presenza di epatite grave dell’interfaccia e IgG elevate sono le caratteristiche più specifiche della sindrome da sovrapposizione PBC-AIH, sebbene entrambe possano essere viste in misura minore nella PBC di routine. Transaminasi molto elevate (AST o ALT > 400 U / L) suggeriscono anche la presenza di sindrome da sovrapposizione. La determinazione di ciò che è sproporzionato per la sola PBC dovrebbe essere fatta da un esperto che vede grandi volumi di pazienti con entrambe le malattie perché la conseguenza della diagnosi della sindrome da sovrapposizione PBC-AIH è l’aggiunta dell’immunosoppressione a lungo termine al piano di trattamento del paziente. (Vedi tabella I.)
| Malattia | Somiglianze | Differenze |
| Colangite sclerosante primaria | Colestasi cronica, affaticamento, prurito, IgM elevate | Righe e dilatazioni su MRCP / ERCP; maschio > femmina |
| Epatite autoimmune | Femmina, autoimmune, IgG elevate, plasmacellule ed epatite interfaccia biopsia, ANA positiva | Aumento delle IgG > IgM, transaminasi sproporzionatamente elevate rispetto all’ALP |
| Biliari secondarie cirrosi | Colestasi cronica, prurito | Stenosi biliari extraepatiche da calcoli o complicazioni chirurgiche |
| Colestasi indotta da farmaci | ALP elevato, GGT | Storia dell’ingestione di farmaci |
| Ductopenia congenita | ALP elevata, ductopenia GGT | Mancanza di distruzione infiammatoria dei dotti |
| BRIC | Periodi di ALP elevato e prurito | Periodi di normalizzazione spontanea di tutto il fegato enzimi |
| Sarcoidosi epatica | ALP elevata, GGT, epatomegalia, prurito | Livello ACE elevato, i granulomi sono più grandi, meglio formati,e sparsi in tutto il lobulo; splenomegalia in assenza di ipertensione portale |
Come posso confermare la diagnosi?
Quali test dovrebbero essere ordinati per primi?
I test iniziali dovrebbero includere bilirubina, ALP, transaminasi, anticorpi antimitocondriali e sonogramma addominale per escludere l’ostruzione biliare.
Quali test dovrebbero essere utilizzati per confermare i test iniziali?
Una donna di mezza età con AMA positivo, nessuna ostruzione extraepatica e ALP elevato ha un valore predittivo positivo del 95% per avere PBC e non necessita di test di conferma se non vi è il sospetto di altre condizioni.Se il paziente non soddisfa questi criteri esatti o se vi è il sospetto di un’altra malattia epatica concomitante, è necessaria una biopsia epatica per stabilire la diagnosi. Il risultato diagnostico in una biopsia epatica è una colangite granulomatosa non suppurativa (cioè una lesione del dotto florido), ma questo è raramente riscontrato. Piccoli granulomi mal formati che non sono centrati sui dotti biliari possono essere visti anche nei tratti portali o nei lobuli.
La PBC iniziale è caratterizzata da linfociti e alcune plasmacellule ed eosinofili che si infiltrano nelle triadi portali, spesso danneggiando i piccoli dotti biliari (Figura 1). L’infiammazione si diffonderà oltre la triade portale e può causare epatite dell’interfaccia o piccole quantità di infiammazione lobulare isolata. I dotti biliari nativi alla fine soccombono all’insulto infiammatorio e scompaiono in modo che si sviluppi la ductopenia.
Gli epatociti ai margini del tratto portale possono tentare di compensare subendo la trasformazione mesenchimale in cellule epiteliali dei dotti biliari e formare pseudodotti o proliferazione delle vie biliari. Questi condotti di nuova formazione e scarsamente funzionali attraggono i neutrofili. La colestasi prolungata da dotti danneggiati o assenti può provocare degenerazione pennuta o cambiamenti di colestasi. Nel tempo, la fibrosi si deposita nei tratti del portale e si diffonde attraverso uno schema a ponte tra i tratti del portale. Queste bande fibrotiche alla fine distorcono l’architettura del fegato in noduli di forma irregolare descritti come pezzi di puzzle “seghettate”. Quando l’escrezione biliare è gravemente compromessa, potrebbero esserci ialina di Mallory, goccioline di bile o depositi di rame che si accumulano nel fegato .
Quali test sono utili se la diagnosi è ancora in dubbio?
I test di supporto ma non diagnostici includono IgM, colesterolo e ANA quantitativi. I test per aiutare a escludere altre malattie nel differenziale la diagnosi comprende MRCP / ERCP (colangiopancreatografia a risonanza magnetica / colangiopancreatografia retrograda endocscopica), ANCA (anticorpo citoplasmatico antineutrofilo) e ACE (enzima di conversione dell’angiotensina).
Vedere la Tabella II, la Tabella III e la Tabella IV per il laboratorio, reperti radiografici e istologici, rispettivamente, in PBC.
| Caratteristica biochimica | Previsto | Coerente | Incoerente |
| Bili | Normale o elevato | ||
| ALP | Elevato | ||
| GGT | Elevato | ||
| LDH | Normale | ||
| AST | Normale | elevato | > 400 |
| ALT | Normale | elevato | > 400 |
| AMA | Positivo | negativo | |
| ANA | Positivo o negativo | ||
| IgM | Elevato | normale | |
| IgG | Elevato | normale | |
| IgA | Normale | ||
| Chol | Elevato | normale | |
| Trig | Normale | elevato |
| Test radiografico | Previsto | Coerente | Incoerente |
| Sonogramma | Normale | Ecotelaiatura anormale, nodulare fegato, ipertensione portale, epatomegalia, calcoli biliari, adenopatia periepatica | Dotti biliari dilatati |
| ERCP | Normale | Potatura dei dotti in cirrosi | Dilatazione o stenosi dei dotti biliari |
| MRCP | Normale | Potatura di dotti in cirrosi | Dilatazione o stenosi dei dotti biliari |
| Caratteristica istologica | Previsto | Coerente | Incoerente |
| Danno del dotto biliare | Infiammazione dei dotti linfocitica o granulomatosa | Nessuna evidenza di danno al dotto biliare può essere trovato in una malattia molto precoce. | Infiammazione neutrofila dei dotti biliari |
| Granulomi | Piccolo, portale | Piccolo, lobulare | Grande, granulomi lobulari ben formati o granulomi involucri |
| Proliferazione duttulare biliare | Tipica della malattia allo stadio intermedio; possono essere presenti neutrofili. | ||
| Stasi del colato | Presente | ||
| Epatite da interfaccia | Presente: può essere confuso con AIH | ||
| Linfociti nei tratti portali | Reperto più comune | Può essere assente nella cirrosi avanzata | |
| Plasmacellule nei tratti portali | Sparse nelle aree portali | Fogli densi di plasmacellule | |
| Infiammazione lobulare | Lieve, irregolare | ||
| Ialina di Mallory | Presente nella colestasi avanzata | Steatoepatite | |
| Accumulo di rame | Presente nella colestasi avanzata |
Quali altre malattie, condizioni o complicazioni dovrei cercare nei pazienti con colangite biliare primitiva?
Principali fattori di rischio per i pazienti con esima colangite biliare primitiva
La causa della PBC è ancora sconosciuta. Tuttavia, il fattore di rischio più forte per la PBC è genetico. PBC sembra essere una malattia multigenica e non segue i principi della genetica mendeliana, ma si verifica un clustering familiare. Il rischio di PBC in un parente di primo grado è di circa il 4%. Il tasso di concordanza tra i gemelli monozigoti è riferito al 63%, che è uno dei più alti riportati per qualsiasi malattia autoimmune. Spesso esiste una storia personale o familiare di altre malattie autoimmuni, come la malattia della tiroide, l’artrite reumatoide, il lupus o la sindrome di Sjogren.
Due ampi studi epidemiologici negli Stati Uniti e in Europa hanno cercato potenziali fattori di rischio per la PBC e hanno riscontrato un leggero aumento delle probabilità (< 2 volte) con una precedente esposizione a vari tossine come fumo di sigaretta, smalto per unghie e tinture per capelli. Tuttavia, questi rappresentavano un aumento dei rischi piuttosto piccolo e non è stato possibile escludere fattori di confusione nel disegno dello studio retrospettivo.
Malattie che possono verificarsi con colangite biliare primitiva
PBC è molto comunemente associato ad altri malattie autoimmuni, come elencato nella Tabella V.
| Malattia | Prevalenza |
| Anemie autoimmuni | 1-2% |
| Grave’s disease | 3-6% |
| Calcoli biliari | 30-50% |
| Ipotiroidismo | 11-32% |
| Lichen planus | 0,5-6% |
| Sclerodermia limitata (CREST) | 3-17% |
| Psoriasi | 1-13% |
| Acidosi tubulare renale | 20-33% |
| Artrite reumatoide | 3-26% |
| Artropatia sierogenativa | 4-38% |
| Sindrome di Sicca | 30-60% |
| Colite ulcerosa | 0,5-1% |
| Infezioni del tratto urinario | 11-35% |
Poiché la tiroide sincrona è comunemente presente, un cambiamento eccessivo o improvviso della fatica dovrebbe richiedere un’indagine con la tiroide test di funzionalità.
Complicanze comunemente riscontrate della colangite biliare primitiva
Le complicanze della PBC possono essere dovute alla colestasi a lungo termine o allo sviluppo di ipertensione portale. La colestasi a lungo termine si traduce in uno scarso rilascio di acidi biliari nell’intestino e nel conseguente malassorbimento delle vitamine liposolubili A, D, E e K. La vitamina A è spesso la prima vitamina a diventare carente, seguita da D, e si raccomanda uno screening annuale. La colestasi prolungata provoca anche l’attivazione degli osteoclasti e la modulazione dell’attività degli osteoblasti, con conseguente osteoporosi precoce. Si raccomanda uno screening periodico mediante esame della densità ossea
Le complicanze dell’ipertensione portale riscontrate non sono esclusive della PBC ma sono presenti in tutte le altre forme di cirrosi: varici, ascite ed encefalopatia. La loro gestione è simile all’ipertensione portale in altre malattie epatiche croniche
Un avvertimento è che alcuni pazienti con PBC svilupperanno iperplasia rigenerativa nodulare o grave infiammazione granulomatosa dei tratti portali, che raramente può portare allo sviluppo di varici prima dell’inizio della cirrosi. Il rischio di carcinoma epatobiliare è aumentato in coloro che progrediscono verso la cirrosi. (Vedi Tabella VI.)
Carenza di vitamine A, D, E, K
Osteoporosi
Varici
Ascite
Encefalopatia epatica
Carcinoma epatocellulare
Colangiocarcinoma
Qual è la terapia giusta per il paziente con colangite biliare primitiva?
Quali opzioni di trattamento sono efficaci?
Acido ursodesossicolico (UDCA), a dosi di 13 a 15 mg / kg al giorno, è considerato standard di cura per PBC.I dati aggregati suggeriscono che prolunga la sopravvivenza senza trapianto e ritarda lo sviluppo di complicanze ipertensive portale, sebbene non cura la malattia. È ben tollerato in tutte le fasi della malattia, sebbene il grado di beneficio nella malattia avanzata sia meno certo.
Un elenco di tutte le opzioni, stile di vita, stime mediche, endoscopiche, chirurgiche e altre stime di efficacia
Numerose altre terapie sono state provate ma ritenute inefficaci in studi controllati, inclusi corticosteroidi, azatioprina , colchicina, metotrexato, ciclosporina e penicillamina. Non c’è alcun ruolo per il trattamento endoscopico o biliare perché la malattia è focalizzata sui piccoli dotti intraepatici.
Qual è la terapia iniziale più efficace?
Tutti i pazienti senza cirrosi scompensata dovrebbero essere iniziati su UDCA a una dose giornaliera di 13-15 mg / kg, che è l’unica terapia approvata dalla FDA per la PBC.
Acido obeticolico, un derivato di un acido biliare umano primario che è un potente agonista del farnesoide Recettore X, è attualmente in fase di studio per il trattamento della PBC. La ricerca disponibile mostra che sembra essere efficace nel ridurre i livelli di fosfatasi alcalina e aminotransferasi ed è una promettente terapia alternativa attualmente in fase di sperimentazione clinica.
Elenco delle solite opzioni terapeutiche iniziali, comprese le linee guida per l’uso, insieme alle aspettative risultato della terapia.
Quale terapia è migliore se la terapia iniziale fallisce, comprese le definizioni di fallimento?
Di solito, il trattamento con UDCA si tradurrà in un miglioramento delle biochimiche epatiche, sebbene circa il 20% delle i pazienti non risponderanno a UDCA. Una risposta adeguata all’UDCA è definita come un miglioramento dell’ALP a meno di circa 1,67 volte il limite superiore della norma. Il miglioramento si verifica costantemente nei primi 3-6 mesi. La normalizzazione dell’ALP in risposta all’UDCA è associata a una prognosi eccellente.
Un elenco di un sottoinsieme di terapie di seconda linea, comprese le linee guida per la scelta e l’utilizzo di queste terapie di salvataggio.
Per pazienti che rispondono in modo inadeguato o per niente al trattamento con UDCA, non ci sono altri trattamenti medici approvati dalla FDA, sebbene molti siano attualmente sotto inchiesta. Dosi più elevate di UDCA non si sono dimostrate utili e dosi molto elevate di UDCA possono comportare la conversione dell’eccesso di UDCA da parte dei batteri intestinali in acido litocolico, che è più tossico per il fegato.
Pazienti con PBC -La sindrome da sovrapposizione IAIH può richiedere l’aggiunta di immunosoppressione (azatioprina con o senza corticosteroidi). Il trapianto di fegato è una terapia di salvataggio altamente efficace per la PBC progressiva in pazienti che hanno punteggi MELD di almeno 15. La sopravvivenza dopo il trapianto è eccellente (90%, 5 anni). PBC si ripresenta nel fegato innestato a una velocità dal 20% al 40%, ma la progressione della malattia è così lenta da non influire in modo apprezzabile sulla sopravvivenza o sulla qualità della vita del paziente.
Vedere la Tabella VII.
| Sintomo | Terapia di prima linea | Terapia di seconda linea |
| Prurito | Resine leganti gli acidi biliari | Sertralina, rifampicina, naltrexone“ |
| Affaticamento | Riposo, esercizio | Modafenil |
| Carenza di vitamine | Sostituto vitaminico orale | Sostituto vitaminico per via parenterale |
| Varici (non sanguinanti) | Beta bloccante non selettivo | Legatura endoscopica |
| Ascite | Spironolattone +/- diuretico dell’ansa | SUGGERIMENTI o paracentesi seriale |
| Osteoporosi | Calcio + bisfosfonato, smettere di fumare, esercizio fisico | Modulatore selettivo orale del recettore degli estrogeni |
| Raynaud’s | Calcio-antagonista | gliceril trinitrato topico, inibitori della fosfodiesterasi 5 |
Elenco di questi, comprese eventuali linee guida per il monitoraggio degli effetti collaterali.
N / D
Come dovrei monitorare il paziente con colangite biliare primitiva?
L’osteoporosi e le carenze di vitamine liposolubili sono spesso asintomatiche e quindi è necessario eseguire uno screening annuale con densità ossea, livelli sierici di vitamina A, D idrossi, E e tempo di protrombina . Per i pazienti noti per essere cirrotici, screening endoscopico semestrale per varici e screening semestrale per carcinoma epatobiliare con ecografia, alfa fetoproteina e CA 19-9. Se non è noto se il paziente sia cirrotico o meno, la conta piastrinica può essere utilizzata come marker surrogato per la cirrosi e lo screening per le varici implementato quando la conta piastrinica scende al di sotto di 140-200 K.
Come dovrebbe Controllo i progressi della malattia?
L’avanzamento della PBC viene monitorato mediante esami del sangue in serie ogni 3-6 mesi. La risposta iniziale dell’ALP all’UDCA predice la sopravvivenza a lungo termine.La bilirubina sierica elevata è il più importante marker prognostico di sopravvivenza ridotta. Insieme alla bilirubina, è necessario seguire la creatinina e l’INR per monitorare il punteggio MELD e determinare il momento ottimale per il trapianto di fegato, se necessario. Il rapporto rischio / beneficio della ripetizione di biopsie epatiche seriali a scopo di stadiazione è alto e quindi non raccomandato. I marker di fibrosi sierica possono fungere da marker non invasivi sostitutivi ma non sono sostanzialmente migliori della bilirubina, che è meno costosa.
Oltre a UDCA, i pazienti con PBC dovrebbero assumere calcio supplementare per aiutare a prevenire l’osteoporosi (1200 mg per le donne in postmenopausa e 1000 mg per i maschi e le femmine in premenopausa). I pazienti con PBC possono richiedere farmaci aggiuntivi per il controllo dei sintomi o la gestione delle complicanze, come indicato nella tabella seguente.
Quali sono le prove?
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