RILEVANZA DELLE ATTIVITÀ DI ASTINENZA DI ALCOL NEI RODITORI PER LE CONDIZIONI UMANE
Sebbene le convulsioni da astinenza da alcol nei roditori non rappresentino un modello perfetto di convulsioni da astinenza da alcol nell’uomo , le prove disponibili indicano che i modelli animali sono validi sotto molti aspetti. Come notato, la maggior parte delle crisi da astinenza da alcol negli esseri umani sono crisi tonico-cloniche generalizzate. Allo stesso modo, le varie forme di crisi epilettiche da astinenza da alcol nei roditori rappresentano convulsioni generalizzate. Sia negli esseri umani che nei roditori, il picco di incidenza di crisi epilettiche generalizzate correlate all’astinenza da alcol si verifica tra le 20 e le 24 ore dopo la cessazione dell’assunzione di alcol. Oltre a mostrare caratteristiche comportamentali condivise, è probabile che i sistemi cerebrali alla base delle crisi da astinenza da alcol negli esseri umani e nei roditori siano simili tra le specie. Non c’è attività parossistica corticale nell’elettroencefalogramma durante le crisi da astinenza da alcol tonico-cloniche evocate dall’udito nei roditori (Hunter et al., 1973; Maxson e Sze, 1976). L’attività epilettiforme è anche rara nell’elettroencefalogramma registrato tra episodi di crisi tonico-cloniche da astinenza da alcol nell’uomo (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). La mancanza di attività epilettica corticale interictale durante l’astinenza da alcol suggerisce che le crisi da astinenza potrebbero non essere iniziate da ipereccitabilità corticale ma invece derivare dalla funzione anormale delle reti neuronali subcorticali che alla fine innescano scariche convulsive nella corteccia. Una rete neuronale di interesse è il percorso uditivo del tronco cerebrale, che è stato implicato nell’AGS dei roditori (vedi discussione precedente). In effetti, anomalie significative nei potenziali evocati uditivi sono state segnalate negli esseri umani che soffrono di crisi da astinenza da alcol, inclusa una maggiore latenza all’onda V, che è unica per gli individui che soffrono di crisi da astinenza da alcol (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). I neuroni IC sono la principale fonte di onda V nei potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale (Hughes e Fino, 1985), suggerendo che le anomalie nella funzione dei neuroni IC possono contribuire alla genesi delle convulsioni da astinenza da alcol negli esseri umani, come si crede caso nei roditori. Infatti i neuroni IC non sono solo un componente della rete neuronale per le crisi da astinenza da alcol, ma si ritiene che giochino anche un ruolo importante in altri modelli di epilessia e sono considerati un sito critico per la genesi delle crisi tonico-cloniche qualunque sia l’eziologia sottostante (Faingold, 1999).
I meccanismi di plasticità neuronale possono giocare un ruolo nella suscettibilità alle crisi da astinenza da alcol negli esseri umani e nei roditori. Negli esseri umani il numero di disintossicazioni, non la quantità assoluta di assunzione di alcol, predice meglio la probabilità di successive crisi di astinenza da alcol (Ballenger e Post, 1978). Allo stesso modo, studi sui roditori hanno dimostrato che ripetute esperienze di astinenza da alcol aumentano la gravità e la durata delle successive crisi da astinenza. Ad esempio, questo è stato il caso nello studio di Becker e Hale (1993) in cui i topi maschi adulti erano cronicamente esposti al vapore di etanolo per inalazione. Gli animali in un gruppo di ritiro multiplo hanno sperimentato tre periodi di esposizione di 16 ore separati da periodi di astinenza di 8 ore; un singolo gruppo di ritiro ha ricevuto un singolo periodo di 16 ore di esposizione all’etanolo. La gravità dell’HIC era significativamente maggiore nel gruppo di ritiro multiplo rispetto al gruppo di ritiro singolo. In ulteriori studi, è stato riscontrato che i topi che hanno avuto più episodi di astinenza hanno una maggiore suscettibilità alle convulsioni indotte da chemoconvulsivanti (Becker et al., 1998). Inoltre, nei ratti, più episodi di astinenza dal trattamento cronico con alcol facilitano la velocità di sviluppo dell’IC e allo stesso tempo inibiscono l’evoluzione dell’amigdala e dell’ippocampo (Gonzalez et al., 2001; McCown e Breese, 1990). Questa osservazione fornisce un ulteriore supporto al concetto che i sistemi del tronco cerebrale che comprendono l’IC sono fondamentali per l’inizio delle crisi da astinenza da alcol, mentre i meccanismi del proencefalo che mediano le crisi “limbiche” (l’equivalente di crisi parziali complesse negli esseri umani) non giocano un ruolo importante, almeno nell’innescare queste convulsioni. Questa conclusione è coerente con le osservazioni degli studi sul metabolismo del glucosio cerebrale (vedere la sezione precedente intitolata Cambiamenti metabolici in seguito all’astinenza da alcol). Nei consumatori cronici di alcol, sembra probabile che gli effetti simili all’accensione di più disintossicazioni conducano a ipereccitabilità nei neuroni IC, che predispone ulteriormente alle crisi da astinenza (Duka et al., 2004).
Complessivamente le varie linee di evidenza discusse in questa sezione supportano l’opinione che i meccanismi neurali che mediano l’astinenza da alcol tonico-clonica le convulsioni negli esseri umani e nei roditori sono simili.I modelli animali rappresentano sistemi di prova appropriati per la valutazione di agenti utili nel trattamento delle crisi da astinenza da alcol nell’uomo? I dati disponibili suggeriscono che i modelli possono essere applicati per l’identificazione di agenti utili nella prevenzione delle convulsioni da astinenza da alcol, ma potrebbero esserci dei limiti, come evidenziato da quella che sembra essere una scarsa concordanza tra l’efficacia delle benzodiazepine nei modelli e il loro uso nella pratica clinica . Negli Stati Uniti, le benzodiazepine sono considerate i farmaci di scelta per trattare l’astinenza da alcol e per prevenire il verificarsi di convulsioni (D “Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). In Europa, carbamazepina, clormetiazolo e valproato sono Le benzodiazepine hanno dimostrato di essere protettive in alcuni modelli animali di crisi da astinenza da alcol (Becker e Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), sebbene possano non mostrare un’elevata potenza (vedere Tabella 4). In effetti, le benzodiazepine generalmente hanno una bassa potenza nei modelli di crisi toniche, come il test di elettroshock massimo (vedere Tabella 4). Nei modelli animali, le benzodiazepine sono modestamente efficaci nel prevenire l’aumento della gravità dell’astinenza che si verifica con ripetute interruzioni (Ulrichsen et al., 1995), sebbene i farmaci possano anche produrre un peggioramento paradossale (Becker e Veatch, 2002), e non tutti gli studi hanno dato risultati positivi (Mhatre et al., 2001), indicando che è necessaria cautela nell’uso delle benzodiazepine per l’alc disintossicazione da alcool. L’astinenza da alcol è stata associata ad alterazioni nella composizione delle subunità dei recettori GABAA, incluso un aumento dell’espressione della subunità α4 che conferisce insensibilità alle benzodiazepine (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ). L’esperienza clinica dimostra che le benzodiazepine riducono il rischio di crisi epilettiche ricorrenti in pazienti che presentano crisi epilettiche da astinenza da alcol (D “Onofrio et al., 1999), così che in pratica non c’è una resistenza completa alle benzodiazepine. Tuttavia, i modulatori del recettore GABAA diversi da Le benzodiazepine che non dovrebbero perdere attività potrebbero essere agenti terapeutici superiori. Infatti, il clormetiazolo è un modulatore positivo dei recettori GABAA, che, a differenza delle benzodiazepine, ha un’elevata efficacia nel potenziare i recettori GABAA contenenti subunità α4 (Usala et al., È stato dimostrato che il clormetiazolo protegge transitoriamente dalle crisi da astinenza da alcol nei topi ritirati dall’esposizione all’etanolo inalato (Green et al., 1990) e, in Europa centrale, il farmaco rappresenta lo standard di cura per il trattamento acuto dell’astinenza da alcol (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). È interessante ipotizzare che il clormetiazolo potrebbe essere superiore alle benzodiazepine nel trattamento ent dell’astinenza da alcol come risultato della sua attività come modulatore delle isoforme del recettore GABAA insensibili alle benzodiazepine.
La carbamazepina può diminuire il desiderio di alcol dopo l’astinenza, ma ci sono poche prove che prevenga convulsioni e delirio. Infatti, la carbamazepina era inattiva nel bloccare l’HIC correlato all’astinenza da alcol nei topi (Grant et al., 1992), e solo dosi molto elevate erano in grado di sopprimere l’AGS correlato all’astinenza nei ratti (Chu, 1979). È interessante notare che negli esseri umani la fenitoina non è efficace nella protezione contro il ripetersi di crisi da astinenza da alcol (Rathlev et al., 1994). Il modello animale mostra quindi una buona corrispondenza con l’esperienza clinica. Il valproato ha anche una certa attività protettiva contro l’HIC correlato all’astinenza da alcol nei topi (Goldstein, 1979) e il topiramato può anche proteggere dall’aumentata suscettibilità alle crisi nei ratti etanolo-dipendenti (Cagetti et al., 2004). Vi è un crescente interesse per il potenziale del gabapentin come trattamento per l’astinenza da alcol, poiché risultati incoraggianti sono stati prodotti in diversi piccoli studi clinici (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Studi sugli animali confermano che gabapentin ha un’attività protettiva contro le crisi da astinenza da etanolo. Ad esempio, nei topi sottoposti a astinenza da alcol, gabapentin a dosi da 50 a 100 mg / kg ha ridotto l’incidenza di AGS (Watson et al., 1997). Vigabatrin può anche essere utile nell’astinenza da alcol, ma i dati degli studi sugli animali non sono ancora disponibili (Stuppaeck et al., 1996).