SCID tipica o classica
La SCID può essere ereditata come tratto genetico autosomico recessivo o tratto legato all’X. I tratti umani, comprese le classiche malattie genetiche, sono il prodotto dell’interazione di due geni: uno ricevuto dal padre e uno dalla madre.
Le malattie genetiche recessive si verificano quando un individuo eredita due copie di un anormale gene per lo stesso tratto, uno da ciascun genitore. Se un individuo eredita un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà portatrice della malattia ma di solito non mostrerà sintomi. Il rischio che due genitori portatori trasmettano entrambi il gene alterato e abbiano un figlio affetto è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio portatore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere geni normali da entrambi i genitori è del 25%. Il rischio è lo stesso per maschi e femmine.
La SCID può anche essere ereditata come disturbo legato all’X. Le malattie genetiche legate all’X sono causate da un gene anormale sul cromosoma X e si manifestano principalmente nei maschi. Le femmine che hanno un gene alterato presente su uno dei loro cromosomi X sono portatrici di quel disturbo. Le femmine portatrici di solito non mostrano sintomi perché le femmine hanno due cromosomi X e solo uno porta il gene alterato. I maschi hanno un cromosoma X ereditato dalla madre e se un maschio eredita un cromosoma X che contiene un gene alterato svilupperà la malattia. Le donne portatrici di una malattia legata all’X hanno una probabilità del 25% con ogni gravidanza di avere una figlia portatrice come loro, una probabilità del 25% di avere una figlia non portatrice, una probabilità del 25% di avere un figlio affetto dalla malattia e un 25% di possibilità di avere un figlio non affetto. Se un maschio con un disturbo legato all’X è in grado di riprodursi, trasmetterà il gene alterato a tutte le sue figlie che saranno portatrici. Un maschio non può trasmettere un gene legato all’X ai suoi figli perché i maschi trasmettono sempre il loro cromosoma Y invece del loro cromosoma X alla prole maschile.
I neonati con SCID sviluppano sintomi simili tra cui difficoltà ad aumentare di peso, diarrea e infezioni ricorrenti. Esistono quattro categorie principali di SCID tipico o classico in base alle quali le cellule immunitarie (cellule T, B o NK) sono difettose. Le categorie sono più importanti per le considerazioni sul trattamento.
Immunodeficienza combinata grave B-positiva, NK-negativa (T-B + NK- SCID)
T-negativa, B-positiva, natural killer (NK) -negativo (T-B + NK-) SCID è un tipo di SCID che si verifica quando le cellule T e le cellule NK non possono rispondere ai fattori di crescita (citochine) necessari per svilupparsi e sopravvivere nel corpo. La causa più comune di T-B + NK-SCID è la SCID recessiva legata all’X (X-SCID) causata da un gene IL2RG alterato trovato sul cromosoma X. Il gene IL2RG codifica per la subunità proteina gamma (γc) dei recettori delle citochine per l’interleuchina (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Il recettore γc è difettoso nei ragazzi con X-SCID e non può inviare segnali dai fattori di crescita necessari per rendere funzionali le cellule T e le cellule NK. Le cellule B in questi pazienti sono anche non funzionali senza l’aiuto delle cellule T.
T-B + NK-SCID possono anche essere causate da mutazioni autosomiche recessive nel gene JAK3. Come in X-SCID, le cellule T e le cellule NK del corpo necessitano della proteina JAK3 per rispondere ai fattori di crescita necessari per svilupparsi e sopravvivere nel corpo. È noto che i difetti nel gene JAK3 causano la maggior parte dei casi autosomici recessivi di T-B + NK- SCID.
Immunodeficienza combinata grave B-negativa, NK-positiva (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID è causato da un difetto in entrambe le cellule T e B, ma non nelle cellule NK. Le cellule T e B del corpo necessitano sia di fattori di crescita che dell’espressione di un recettore dell’antigene per svilupparsi e sopravvivere. Ogni cellula T o cellula B riconosce un antigene unico (parte di un batterio, un fungo o un virus invasore) attraverso il suo particolare recettore dell’antigene. Il meccanismo cellulare necessario per creare un unico recettore dell’antigene include i geni attivatori della ricombinasi 1 (RAG1) e 2 (RAG2). Molte mutazioni in RAG1 o RAG2 provocano una proteina assente o non funzionale che causa T-B-NK + SCID. Se una mutazione causa una funzione ridotta delle proteine RAG1 o RAG2, allora può verificarsi SCID atipico o Leaky (vedi sotto).
Altre cause più rare di TB-NK + SCID derivano da difetti in altri geni necessari per produrre il recettore dell’antigene incluso il gene DCLRE1C che codifica per la proteina Artemide, in particolare con una frequenza più alta nella popolazione nativa americana di lingua athabasca sudoccidentale. Raramente è stato riportato che anche altri disturbi sensibili alle radiazioni causati da geni autosomici recessivi (PRKDC, LIG4, NHEJ1) possono causare T-B-NK + SCID. Queste sono tutte forme autosomiche recessive di SCID.
Immunodeficienza combinata grave B-negativa, NK-negativa (TB-NK- SCID)
Il deficit di adenosina deaminasi è la causa più comune di TB -NK- SCID. L’ADA ‑ SCID, causato da un gene ADA alterato, è autosomica recessiva.Gli individui con ADA-SCID non hanno cellule T, B o NK e quindi tendono a contrarre malattie batteriche, fungine e virali. C’è qualche variazione nel momento in cui i pazienti ADA-SCID sviluppano sintomi a seconda del particolare difetto nel gene ADA. Alcuni pazienti sviluppano sintomi subito dopo la nascita (insorgenza precoce) e altri successivamente (insorgenza ritardata o tardiva). Gli individui con ADA-SCID ritardato possono essere ignorati dal test di screening neonatale perché possono avere un numero rilevabile di linfociti. È quindi necessario un test funzionale ADA per fare la diagnosi.
Un’altra forma di TB-NK-SCID è causata da mutazioni nell’adenilato chinasi 2 (AK2), un gene coinvolto nello sviluppo dei linfociti e di altri globuli bianchi cellule del midollo osseo necessarie per combattere le infezioni. I difetti nell’AK2 provocano una forma grave di SCID chiamata disgenesia reticolare ed è solitamente accompagnata da difetti dell’udito e anche bassi neutrofili. La profonda neutropenia determina un rischio precoce di infezioni gravi.
Immunodeficienza combinata grave B-positiva, NK-positiva (T-B + NK + SCID)
Difetti selettivi solo per i linfociti T. causano T-B + NK + SCID e derivano dalla perdita di un recettore delle citochine (o del fattore di crescita) o del recettore dell’antigene delle cellule T, entrambi necessari per lo sviluppo e la sopravvivenza delle cellule T. La carenza della catena alfa del recettore IL-7 (gene IL7R) è la forma più comune di questa categoria di SCID. Negli esseri umani, IL-7 è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule T, ma non delle cellule B né delle cellule NK. È stato riportato che difetti più rari nei componenti del recettore dell’antigene delle cellule T causano T-B + NK + SCID comprese mutazioni in CD3D, CD3E e CD247. Inoltre, il gene PTPRC codifica per una proteina CD45 che è un regolatore critico del recettore dell’antigene delle cellule T. È stato segnalato che diversi casi di mutazioni nel gene PTPRC causano T-B-NK + SCID. Tutti questi geni sono autosomici recessivi.
Leaky SCID (noto anche come sindrome di Omenn o SCID atipico)
Alcuni bambini con SCID possono avere un numero di cellule T rilevabile o addirittura elevato in una condizione definito SCID atipico o che perde. Questi pazienti hanno solo difetti parziali nei geni noti che causano SCID che consentono la produzione di un piccolo numero di cellule T. Queste cellule T non forniscono protezione dalle infezioni ma sono iperattivate causando infiammazione e danni simili a una malattia autoimmune. Leaky SCID è la sindrome clinica che si manifesta con gravi eruzioni cutanee pruriginose, ingrossamento dei linfonodi, milza e fegato e diarrea cronica. Tipicamente SCID leaky è da funzione parziale dei geni RAG1 o RAG2, ma è stato segnalato anche in altre forme di SCID. È importante sottolineare che la SCID che perde deve essere distinta dall’attecchimento di cellule T materne che possono attraversare la placenta durante la gravidanza o il parto e in assenza di cellule T fetali possono persistere nel bambino dopo la nascita. Queste cellule possono essere distruttive per il neonato e causare sintomi simili complicando ulteriormente la diagnosi.
SCID variante (cellule T persistentemente basse ma nessun difetto nei geni SCID noti)
L’aumento di lo screening neonatale ha aumentato la rilevazione di neonati con cellule T persistentemente basse senza alcun difetto noto in un gene SCID noto. Questi bambini richiedono considerazioni speciali per ulteriori elaborazioni e gestione e possono rappresentare un’immunodeficienza combinata o un disturbo simile alla SCID.