INTRODUZIONE
L’insufficienza cardiaca cronica (CHF) è l’esito finale comune alla maggior parte delle malattie cardiache. Per una serie di ragioni – l’invecchiamento della popolazione, l’aumento del tasso di sopravvivenza tra i pazienti con malattie come la malattia coronarica o l’ipertensione – la prevalenza di CHF è aumentata. Il trattamento farmacologico dell’insufficienza cardiaca è avanzato e la maggior parte degli studi clinici mostra una prognosi migliorata, ma gli effetti della terapia farmacologica sulla popolazione generale di pazienti con CHF sono stati modesti e persistono alti tassi di mortalità e morbilità.1,2 Una possibile spiegazione è che la maggior parte clinica gli studi clinici hanno incluso pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta (LVEF) (disfunzione sistolica) mentre il 30-50% dei pazienti con CHF negli studi sulla popolazione3 e nei registri ospedalieri4,5 ha conservato la LVEF. In questi pazienti, solo di recente è stato valutato l’effetto di una serie di farmaci utilizzati nella terapia per CHF. L’insufficienza cardiaca cronica con funzione sistolica preservata è più frequente nei pazienti anziani e nelle donne, 3,6,7 che può in parte spiegare la prognosi sfavorevole. Negli ultimi anni, sia gli aspetti epidemiologici che quelli clinici del problema e il suo trattamento hanno ricevuto molta attenzione e l’obiettivo di questo documento è quello di rivedere i principali risultati in letteratura.
CONCEPT
Inizialmente , il termine usato per classificare i pazienti con insufficienza cardiaca e contrattilità normale o quasi normale era “insufficienza cardiaca diastolica”. Tuttavia, questo è ora considerato controverso e la maggior parte degli autori preferisce “insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata”. Nella pratica clinica di routine, entrambi i termini rappresentano un concetto che probabilmente identifica gli stessi pazienti sebbene la loro realtà fisiopatologica possa differire. La diagnosi di insufficienza cardiaca diastolica richiede la presenza di una sindrome clinica di CHF insieme alla dimostrazione oggettiva di disfunzione diastolica isolata o dominante.8 Al contrario, l’insufficienza cardiaca con funzione sistolica preservata viene diagnosticata in pazienti con una sindrome clinica di CHF e normale o quasi normale LVEF, senza la necessità di dimostrare un’anomalia diastolica. Dati gli innumerevoli limiti dello studio non invasivo (ecocardiogramma Doppler, ventricolografia isotopica) della funzione diastolica e l’ampia gamma di variabili nei parametri attualmente utilizzati per quantificarli (quantificazione della situazione cardiaca correlata a età, precarico e postcarico, frequenza cardiaca, ecc.), sembra più ragionevole usare il termine “CHF con funzione sistolica conservata”, senza insistere su una dimostrazione oggettiva di anomalia diastolica. Infatti, alcuni studi dimostrano che tra i pazienti con CHF diagnosticata secondo i criteri di Framingham e LVEF > il 50% che si sottopone a uno studio emodinamico ed ecocardiogramma Doppler, il 92% presenta almeno un’anomalia diastolica in lo studio emodinamico; Il 94% presenta almeno un’anomalia diastolica nel Doppler e il 100% presenta almeno un’anomalia diastolica identificata da uno o l’altro di questi metodi.9 Di conseguenza, lo studio della funzione diastolica serve a confermare la diagnosi di CHF diastolico piuttosto che stabilirla .
CRITERI DIAGNOSTICI
Riassumeremo ora l’evoluzione della diagnosi diastolica di CHF. Il gruppo di studio della Società europea di cardiologia sull’insufficienza cardiaca diastolica ha proposto che 3 criteri obbligatori che dovrebbero essere simultaneamente presenti10: 1) presenza di segni o sintomi di CHF; 2) presenza di funzione sistolica ventricolare sinistra normale o solo lievemente anormale e 3) evidenza di rilassamento, riempimento, distensibilità diastolica o rigidità diastolica anormali. Questi criteri hanno ricevuto la loro parte di critiche. In primo luogo, la diagnosi clinica di CHF (tramite segni e sintomi) manca di sensibilità e specificità, apparentemente rendendo essenziale il soddisfacimento dei criteri di Framingham (Tabella 1), o di quelli di qualsiasi altra classificazione ugualmente convalidata. In secondo luogo, il limite della LVEF “normale” è variato notevolmente (40% -50%); il gruppo di studio europeo ha scelto il 45% ma è discutibile che una frazione di eiezione compresa tra il 40% e il 50% possa essere considerata normale. Inoltre, la frazione di eiezione può variare a seconda di quando viene determinata. Ad esempio, nell’insufficienza cardiaca secondaria a ischemia miocardica transitoria acuta o crisi ipertensiva, la LVEF determinata durante le prime ore può essere ridotta ma a 24 ore è normale. Gli studi dimostrano che nei pazienti con insufficienza cardiaca e ipertensione non controllata le differenze tra la LVEF determinata al pronto soccorso e la LVEF misurata a 72 ore non erano significative in quei pazienti che erano già clinicamente stabili.11 Pertanto, di solito non è essenziale determinare la LVEF durante scompenso in quanto i valori ottenuti nei giorni successivi sono attendibili; l’unica eccezione a questa regola può essere nei pazienti con ischemia acuta.La terza critica ai criteri europei è relativa alla scarsa affidabilità, sensibilità e specificità della determinazione delle anomalie nella funzione diastolica, come accennato in precedenza.
Vasan e Levy12 utilizzano 2 tipi di criteri per classificare la diagnosi diastolica di CHF in 3 categorie: definitiva, probabile e possibile (Tavolo 2). L’applicazione clinica di questi criteri è limitata a causa della loro complessità e del fatto che entrambi i tipi sono empirici e richiedono anomalie dimostrabili nella funzione diastolica. Di conseguenza, come accennato in precedenza, la maggior parte degli autori tende ora ad ovviare alla necessità di studiare la funzione diastolica e definire come casi di CHF diastolica di criteri clinici di insufficienza cardiaca e LVEF > 50% o > 45% 9. Anche nella CHF con componente di funzione sistolica conservata degli studi CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity), il criterio della frazione di eiezione è stato ridotto al 40% .13
METODI DIAGNOSTICI
Uso diagnostico di sintomi isolati ei segni clinici di insufficienza cardiaca sono limitati e migliorano quando sono raggruppati secondo i criteri di Framingham. Tuttavia, l’affidabilità di questi segni e sintomi per distinguere la CHF sistolica da quella diastolica è debole (Tabella 3). McDermott et al14 non hanno riscontrato differenze significative nella prevalenza di sintomi, segni o dati radiologici tra i pazienti con LVEF 50%. Nonostante le aspettative, nemmeno le prove radiologiche di cardiomegalia hanno distinto i casi. Allo stesso modo, gli elettrocardiogrammi non riescono a distinguere tra CHF con funzione sistolica conservata o ridotta, sebbene un normale elettrocardiogramma renda improbabile la diagnosi di insufficienza cardiaca. Pertanto, quando i criteri clinici indicano una sospetta insufficienza cardiaca, è essenziale eseguire l’ecocardiografia Doppler o uno studio alternativo della funzione ventricolare (ventricolografia isotopica) per determinare con precisione la frazione di eiezione. Inoltre, l’ecocardiografia fornisce informazioni sull’esistenza o meno di ipertrofia ventricolare sinistra e può dare indicazioni sulla funzione diastolica (sebbene, come detto in precedenza, ciò non sia essenziale per la diagnosi di CHF con funzione sistolica conservata). Lo studio emodinamico, il “gold standard” per la diagnosi di CHF diastolico, è riservato a casi specifici o quando esistono altre indicazioni. In futuro, nuove tecniche come la risonanza magnetica cardiaca potrebbero svolgere un ruolo importante nella valutazione dell’anatomia e della funzione cardiaca (sebbene attualmente il loro utilizzo sia limitato a causa della mancanza di disponibilità).
Negli ultimi anni, la determinazione dei peptidi natriuretici cerebrali (BNP e NT-proBNP ) è diventato molto importante nella diagnosi di CHF15. Nei pazienti con disfunzione diastolica, le concentrazioni di BNP sono elevate sebbene alcuni studi trovino che i livelli di peptidi sono più alti nei pazienti con disfunzione sistolica e nei pazienti con disfunzione mista sistolica e diastolica. I livelli di BNP sono correlati con l’anomalia negli indici di funzione diastolica. Altri studi indicano che i livelli diagnostici di BNP sono simili nella CHF diastolica e nella CHF16 sistolica. Recentemente, Bay et al17 hanno scoperto che una determinazione isolata di NT-proBNP in pazienti con CHF al momento del ricovero può distinguere tra pazienti con LVEF > 40% e
In conclusione , sembra che la determinazione dei livelli di peptide natriuretico cerebrale possa svolgere un ruolo importante in futuro nello studio della CHF con funzione sistolica preservata. Questo è già in fase di valutazione negli studi clinici (I-Preserve).
PROGNOSI
Sebbene tradizionalmente si pensasse che la prognosi di CHF fosse strettamente collegata alla frazione di eiezione e che la mortalità nei pazienti con CHF e la ridotta funzione sistolica era molto maggiore, numerosi studi recenti lo hanno messo in dubbio. Nello studio classico di Senni, la sopravvivenza a 6 anni non era significativamente diversa tra i pazienti con CHF e LVEF del 50% e tra il 60% e il 70% di tutti i pazienti sono morti in questo periodo. In entrambi i casi, la sopravvivenza era molto più bassa del previsto nella popolazione generale della stessa età e sesso (P18 e dal nostro gruppo5. Varela-Román et al hanno scoperto che la mortalità a 5 anni era del 54% nei pazienti con disfunzione sistolica e del 44% nei pazienti con LVEF conservata (una differenza non significativa). Nel nostro studio, la mortalità a 3 anni è stata del 49% nei pazienti con CHF e LVEF del 45% (P = .19, non significativo). Anche i tassi di riammissione erano simili per entrambi i gruppi (48% e 50 % rispettivamente) Sia Permanyer-Miralda et al19 che il nostro studio5 hanno scoperto che la LVEF non è un predittore indipendente di mortalità e che fattori come l’età o la comorbidità sono più rilevanti per la prognosi.
Tutti questi dati sembrano mostrare che la prognosi di CHF con funzione sistolica conservata è leggermente meno inquietante di quella di CHF con funzione sistolica ridotta. La mortalità annuale dei pazienti con CHF diastolico è del 5% -8% contro il 10% -15% tra i pazienti con CHF sistolica.8 La mortalità nella popolazione generale senza CHF e di un’età simile è dell’1% all’anno. La presenza di malattia coronarica, l’età e il valore di cut-off LVEF sono fattori importanti nella prognosi. Quando i pazienti con cardiopatia ischemica sono esclusi, la mortalità annuale per CHF diastolica scende al 2% -3% .20 Nei pazienti > 70 anni con CHF, la mortalità è molto simile, indipendentemente dalla LVEF .21
Tuttavia, altri studi hanno rilevato tassi di mortalità e riammissione significativamente maggiori nei pazienti con LVEF conservata o ridotta.22 In Spagna, Martínez-Sellés et al23 hanno recentemente trovato un’interrelazione tra sesso e LVEF per quanto riguarda la prognosi . Nelle donne con CHF, la sopravvivenza non varia rispetto alla LVEF ma è significativamente inferiore negli uomini con LVEF del 30%, ma migliore nelle donne quando la LVEF è del 40% ha avuto un tasso di mortalità sorprendentemente basso, inferiore rispetto ai pazienti con LVEF 13 Queste differenze e la variabilità osservata negli studi può essere collegata ai diversi profili clinici dei pazienti, ai metodi e ai valori di cut-off utilizzati per determinare la funzione ventricolare e ai diversi disegni di ricerca applicati.5 Inoltre, i pazienti con CHF sistolica sono solitamente trattati con una percentuale maggiore di farmaci con effetti prognostici favorevoli, come ACE inibitori, spironolattone e beta-bloccanti.5,13,18
TRATTAMENTO
Ad oggi, solo uno studio clinico randomizzato monitorato su larga scala ha si è svolto per confrontare la somministrazione del farmaco rispetto a quella del placebo in pazienti con CHF e funzione sistolica preservata (la componente “conservata” dello studio CHARM) .13 Questo studio ha confrontato l’efficacia di una dose giornaliera di 32 mg di candesartan rispetto a un placebo in 3023 pazienti con CHF e LVEF > 40%. Dopo un follow-up medio di 36,6 mesi, l’incidenza di outcome primario combinato (morte per causa cardiovascolare o ricovero per CHF) era simile in entrambi i gruppi, con una tendenza a favore di candesartan a scapito di una significativa riduzione dei ricoveri per CHF (16% ; P = 0,047). I dati per la mortalità cardiovascolare erano molto simili. La mortalità annuale e i tassi di eventi cardiovascolari sono diminuiti, come accennato in precedenza, e l’incidenza annuale di morte cardiovascolare o ricovero per CHF è stata solo dell’8,1% nel gruppo candesartan e del 9,1% nel gruppo placebo, il che solleva dubbi sull’applicabilità di questi risultati alle popolazioni di pazienti a maggior rischio di eventi.5,18
Altri studi sugli antagonisti del recettore dell’angiotensina (lo studio I-Preserve dell’irbesartan), sugli ACE inibitori (lo studio PEP-CHF sul perindopril) o sui beta-bloccanti attualmente in corso. Il numero di pazienti arruolati e il lungo follow-up rende I-Preserve il più importante di questi. Questo studio confronta l’efficacia di una dose di 300 mg / die di irbesartan rispetto a un placebo in 3600 pazienti con CHF e LVEF > 45% 24. Fino a quando non saranno disponibili dati da studi clinici randomizzati, il trattamento della CHF diastolica o CHF con funzione sistolica conservata è semplicemente sintomatico ed eziologico, sebbene i benefici di candesartan nel ridurre le riammissioni mostrati dallo studio CHARM13 non possono essere ignorati. Le linee guida e gli obiettivi generali del trattamento della CHF diastolica sono riportati nella Tabella 4. Le linee guida europee e nordamericane sul trattamento della CHF si concentrano sui principi indicati nella Tabella 5.25,26 Il monitoraggio della pressione sanguigna e della frequenza ventricolare è importante, così come lo è la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra e il monitoraggio del miocardio ischemia. Di conseguenza, i farmaci consigliati potrebbero essere gli stessi somministrati per la disfunzione sistolica anche se gli obiettivi fisiopatologici del loro utilizzo differiscono. Gli studi hanno dimostrato che i beta-bloccanti, i calcioantagonisti e gli antagonisti dell’angiotensina agiscono positivamente sui sintomi e sulla capacità funzionale dei pazienti con CHF diastolico.27,28 L’effetto della digitale sui pazienti con ritmo sinusale è dubbio; nei casi di ischemia può essere negativa e produrre sovraccarico di calcio durante la diastole sebbene nello studio DIG, i pazienti con LVEF > 45% a cui è stata somministrata la digitale hanno avuto meno ricoveri e meno sintomi rispetto a non erano 27,28. I diuretici sono importanti per ridurre la congestione e migliorare i sintomi, ma devono essere usati con cautela ea basso dosaggio per evitare ipotensione e altri sintomi di bassa gittata cardiaca. Le indicazioni per l’anticoagulazione e la somministrazione di agenti antipiastrinici sono le stesse dei pazienti con CHF sistolica.26
Nella assenza di nuovi risultati dagli attuali studi clinici e dalle seguenti linee guida (Tabelle 4 e 5), la combinazione di diuretici, farmaci antipertensivi “bradicardizzanti” (beta-bloccanti o calcioantagonisti) e antagonisti dell’angiotensina sembra la migliore strategia farmacologica in questi pazienti26-28 insieme con l’identificazione e il corretto trattamento dei processi sottostanti (i più frequenti dei quali sono l’ischemia e l’ipertensione miocardica).
Sezione sponsorizzata dal Laboratorio Dr Esteve