Nel maggio 1999 era un membro dell’equipaggio della Discovery STS-96 che ha eseguito il primo attracco alla Stazione Spaziale Internazionale (ISS). La ISS allora consisteva solo di due moduli, lo Zarya russo e l’Unità americana. La Discovery ha trasportato rifornimenti alla ISS per prepararla alla permanenza degli astronauti. Portava anche due gru da attaccare all’esterno della stazione che sarebbero state utilizzate per costruire il resto della stazione. Due astronauti, Tamara Jernigan e Daniel Barry, hanno eseguito una passeggiata spaziale di quasi otto ore per installare le gru mentre Ochoa li ha assistiti con il braccio robotico della Discovery. Ochoa è tornato sulla ISS nell’aprile 2002 con la missione STS-110 della navetta Atlantis. È stata aggiunta la prima travatura reticolare, che formava il telaio della ISS; Ochoa e l’astronauta Daniel Bursch hanno utilizzato il braccio robotico della stazione per sollevare il traliccio dalla baia di carico utile di Atlantis e collegarlo alla stazione. Durante i suoi quattro voli spaziali, Ochoa ha trascorso più di 40 giorni nello spazio.
Nel 2007 Ochoa è diventata vicedirettore del Johnson Space Center di Houston, in Texas, e sei anni dopo è stata promossa a direttore. Era la seconda donna a ricoprire la carica e la prima ispanica. Durante il suo mandato ha supervisionato in particolare il lavoro sull’Orion, che doveva viaggiare più lontano di altri veicoli spaziali con equipaggio, consentendo l’esplorazione umana di destinazioni come Marte. Ochoa si è ritirato dal Johnson Space Center nel 2018 per diventare vicepresidente del National Science Board (NSB), che gestisce la National Science Foundation. È diventata presidente dell’NSB nel 2020.