Eventi ischemici cerebrali associati allo “studio delle bolle” per l’identificazione degli shunt da destra a sinistra

Negli Stati Uniti, l’ictus ischemico colpisce circa 678.000 individui all’anno (87% di tutti gli ictus) .1 Quasi il 30% di tutti gli ictus ischemici è classificato come embolico2 e, nei soggetti giovani, fino al 43% come criptogenico.3 La ricerca di una fonte embolica che spieghi l’ictus ischemico comporta spesso test diagnostici per la presenza di un forame ovale pervio (PFO ) o altri shunt cardiaci destro-sinistro data l’associazione riportata di ictus con PFO, in particolare nei pazienti giovani. Sono disponibili diversi metodi per il rilevamento di uno shunt destro-sinistro, tra cui l’ecocardiografia transtoracica e transesofagea (TTE e TEE, rispettivamente) e l’ecografia Doppler transcranica (TCD). Questi metodi spesso comportano l’iniezione endovenosa di soluzione salina agitata miscelata con aria (“studio delle bolle”) e uno shunt è confermato quando vi è una rapida rilevazione del passaggio di microbolle al lato sinistro del cuore (TTE e TEE) o circolazione cerebrale Sebbene la TEE sia generalmente considerata una procedura sicura, 4 esiste una preoccupazione teorica di causare un’embolia gassosa cerebrale paradossa, che può provocare un ictus ischemico acuto o un attacco ischemico transitorio (TIA). Tale embolia è stata segnalata con procedure come come posizionamento della linea, cardiochirurgia e trauma.Rapporti precedenti hanno anche suggerito che questa complicanza può verificarsi durante lo studio delle bolle 4-7 e quando è stato utilizzato il colorante verde indocianina come mezzo di contrasto, 8 ma i dati disponibili sulle caratteristiche specifiche di questa complicanza rimangono limitati. Nel presente rapporto, presentiamo 5 pazienti che hanno sviluppato sintomi di ischemia cerebrale correlata all’esecuzione di una BS durante la valutazione degli shunt da destra a sinistra.

Metodi

Recentemente sono state rese disponibili risorse elettroniche e basate su Internet per migliorare la comunicazione tra i medici. Nella presente relazione, abbiamo utilizzato tali mezzi per raccogliere informazioni sugli eventi ischemici cerebrali correlati all’esecuzione di una BS diagnostica. L’American Academy of Neurology ha stabilito un elenco nel 2006 per migliorare la comunicazione tra i membri della sua sezione ictus. L’elenco funziona come una chat room digitale in cui i membri possono pubblicare domande, risposte o commenti. Dei 981 membri nella sezione ictus, 739 sono membri attivi della lista di servizio. Utilizzando questo metodo disponibile online, un membro ha pubblicato una domanda riguardante la sicurezza della BS nei pazienti con shunt da destra a sinistra. Un questionario standardizzato è stato utilizzato per raccogliere dati su ogni paziente e i dettagli di ciascun caso sono stati esaminati e i risultati sono stati raggruppati.

Risultati

Da gennaio 2008, un una media di 113 post al mese sono stati registrati nella lista dei servizi dell’American Academy of Neurology. Cinque neurologi con esperienza in neurologia vascolare provenienti da 4 diverse istituzioni certificate come centri per l’ictus hanno risposto alla domanda posta da un membro e sono stati identificati 5 casi (Tabella). Esempi di BS positivi sono mostrati durante TTE (Figura 1) e durante TCD (Figura 2). Nel 2008, ci sono stati 3314 BS eseguiti nelle 4 istituzioni in cui sono stati segnalati casi, inclusi BS eseguiti durante gli studi TTE, TEE e TCD.

Caso 1

Una donna di 90 anni ha sviluppato un improvviso insorgere di diplopia orizzontale e vertigini subito dopo un TCD con BS eseguito per la valutazione dell’ictus ischemico acuto. Il suo esame ha rivelato una nuova oftalmoplegia internucleare destra. La risonanza magnetica cerebrale ha confermato un nuovo infarto acuto nel tegmento pontino destro. Due giorni prima era stata ricoverata dopo essersi presentata con paralisi della gamba sinistra e perdita sensoriale. È stata trattata con attivatore del plasminogeno tissutale per via endovenosa con un significativo miglioramento della forza nella gamba. La risonanza magnetica cerebrale iniziale ha rivelato focolai di diffusione limitata nelle regioni frontoparietali bilateralmente; lobi frontale, occipitale e temporale sinistro; e gli emisferi cerebellari bilaterali. La valutazione diagnostica comprendeva un angiogramma TC che non mostrava stenosi significativa della circolazione intra- o extracranica. La TTE era negativa per la fonte embolica ed è stata considerata un’evidenza insufficiente di PFO. Ha ricevuto un trattamento con terapia antipiastrinica e al follow-up di 4 mesi ha riportato un miglioramento della diplopia, ma all’esame è stata osservata oftalmoplegia internucleare persistente.

Caso 2

Una donna di 80 anni è stata sottoposta a TTE con BS per la valutazione della dispnea e sospetta derivazione da destra a sinistra. Aveva una storia di sindrome epatopolmonare correlata al morbo di Crohn e alla cirrosi idiopatica. Entro 2 minuti dall’esecuzione di BS, ha presentato un improvviso inizio di debolezza del lato sinistro. L’esame ha confermato l’emiparesi sinistra. I suoi sintomi sono durati 30 minuti e si sono risolti completamente. La TC della testa e la risonanza magnetica erano negative per ictus acuto o aria nella circolazione intracranica. La TTE e la BS durante l’evento erano compatibili con uno shunt intracardiaco, ma si sospettava anche uno shunt extracardiaco dato il grande volume ritardato di microbolle osservate nell’atrio sinistro. La scansione della perfusione polmonare ha confermato un ulteriore shunt polmonare da destra a sinistra. L’esame 1 ora dopo l’evento era normale. Non è stata utilizzata alcuna terapia antitrombotica aggiuntiva.

Caso 3

Una donna di 42 anni ha presentato un’improvvisa comparsa di paralisi dell’arto superiore sinistro per circa 5 minuti dopo un TEE con BS fatto per la valutazione dell’ictus ischemico acuto. I suoi sintomi hanno cominciato a migliorare entro 5 minuti e entro 30 minuti sono stati completamente risolti. È stata ricoverata in ospedale 3 giorni prima dopo aver presentato una nuova insorgenza di diplopia, parestesie del lato sinistro ed emiparesi sinistra dopo l’uso di metanfetamine. Aveva una storia di 3 precedenti ictus ischemici, abuso di polisostanze (metanfetamina, cocaina, alcol), emicrania con aura, fumo e uso di contraccettivi orali. Il suo esame al momento del ricovero ha rivelato una paralisi parziale del terzo nervo cranico e una lieve emiparesi sinistra. La risonanza magnetica cerebrale iniziale ha confermato un infarto del mesencefalo destro. L’angiografia RM della testa e del collo mostrava una circolazione normale. L’esame dopo i nuovi sintomi dopo la BS è rimasto invariato. La risonanza magnetica cerebrale ripetuta ha mostrato un focus aggiuntivo sull’ictus acuto del mesencefalo (Figura 3). La valutazione diagnostica, comprendente un TTE e un TEE, ha rivelato uno shunt extracardiaco da destra a sinistra e la TC del torace con mezzo di contrasto ha confermato una malformazione artero-venosa polmonare.

Caso 4

Una donna di 49 anni ha presentato una nuova insorgenza di disturbi della vista durante l’esecuzione di una manovra di Valsalva al momento del TTE con BS fatto per la valutazione di precedenti ictus ischemici ricorrenti. Il suo disturbo della vista era simile alla precedente aura visiva dell’emicrania ma non si risolveva dopo diversi giorni. La sua storia includeva prolasso della valvola mitrale e rigurgito aortico, emicrania e un grande fibroma uterino che comprimeva bilateralmente le vene iliache. L’esame prima dell’evento indice ha mostrato debolezza della faccia inferiore destra e diminuzione della sensibilità nella distribuzione V2 destra. Dopo l’evento indice, aveva anche un quadrantanopsia inferiore sinistro. La risonanza magnetica cerebrale ha confermato un infarto occipitale destro subacuto e ha mostrato vecchi infarti nei lobi frontali e parietali sinistro e nella corona radiata sinistra. La valutazione diagnostica per i suoi colpi includeva un TTE suggestivo di shunt sia intra- che extracardiaco. È stata sottoposta a posizionamento del filtro per la vena cava inferiore poiché non è stato possibile escludere la trombosi venosa profonda della vena iliaca. Ha anche subito la chiusura di un PFO con un dispositivo Amplatzer ed è stata trattata con aspirina. Non ha avuto sintomi ricorrenti da allora in poi e un TTE di follow-up non ha mostrato evidenza di PFO residuo o shunt da destra a sinistra.

Caso 5

R 42 La donna di età ha presentato capogiri e parestesie del viso e della mano sinistra entro pochi minuti da un TTE con BS eseguito per la valutazione dell’emicrania ricorrente e dei disturbi visivi isolati.Aveva una storia di emicrania e il fenomeno di Raynaud e prende contraccettivi orali. Il suo esame al momento dell’evento indice ha mostrato una diminuzione della sensazione del lato sinistro del viso e della mano. La risonanza magnetica cerebrale era negativa per infarto acuto. La TTE era coerente con un PFO e uno shunt extracardiaco. È stata trattata con aspirina e i suoi sintomi si sono risolti completamente in 2 settimane senza eventi ricorrenti.

Discussione

Il presente studio ha scoperto che possono verificarsi TIA e piccoli ictus in pazienti sottoposti a BS. I nostri pazienti hanno manifestato sintomi di ischemia cerebrale al momento o immediatamente dopo l’iniezione di microbolle. Entrambi gli shunt cardiaci e polmonari destro-sinistro erano implicati. I deficit neurologici erano transitori o lievi quando persistenti. I risultati della risonanza magnetica cerebrale in quelli con ictus hanno mostrato una piccola dimensione dell’infarto e non differivano nell’aspetto dagli infarti causati da un meccanismo diverso dall’embolia gassosa cerebrale.

L’uso del “contrasto” nell’ecocardiografia è noto da quasi 40 anni.9 Vari agenti di contrasto come soluzione salina miscelata con aria, destrosio e acqua, sangue del paziente, anidride carbonica, perossido di idrogeno, mezzo di contrasto iodato sonicato e altri agenti disponibili in commercio sono stati utilizzati per opacizzare le strutture cardiache utilizzando l’ecocardiografia. in un sondaggio condotto su 363 medici, l’American Society of Echocardiography ha riconosciuto che esiste un rischio di effetti collaterali transitori (0,062%), compresi i TIA, ma ha implicato che i benefici diagnostici della procedura superavano ancora i rischi purché fossero prese precauzioni. 4 In particolare, si dovrebbe impedire l’iniezione di quantità visibili di aria (cioè, aria che non è più sotto forma di microbolle indotta dall’agitazione e si è raccolta come una grande bolla ble nella parte superiore della siringa), specialmente nei pazienti con shunt destro-sinistro o cateteri arteriosi.

La nostra serie di casi suggerisce la necessità di riesaminare la procedura e la sua standardizzazione. Diverse possibilità possono spiegare il potenziale meccanismo degli eventi ischemici. Una considerazione è che l’anatomia o la fisiologia di questi pazienti li ha predisposti agli eventi. La presenza di un aneurisma del setto interatriale aumenta la probabilità di ictus nei pazienti con PFO e potrebbe essere stato un fattore nei 2 pazienti della nostra serie che sono stati studiati esclusivamente senza TEE. Tuttavia, 3 dei nostri pazienti non sono stati segnalati per avere aneurisma all’ecocardiografia. La dimensione dello shunt è stata suggerita come una caratteristica anatomica che può predisporre all’ischemia cerebrale paradossa10; tuttavia, le dimensioni dello shunt nei nostri pazienti non erano particolarmente grandi. Inoltre, un recente studio ha messo in discussione il ruolo della dimensione dello shunt nell’ictus ricorrente.11 È anche possibile che gli operatori non siano riusciti a limitare l’iniezione del volume di soluzione salina agitata una volta rilevato un evidente shunt intracardiaco moderato o grande utilizzando il color Doppler durante l’ecocardiografia.

Si può sostenere che la malattia cardiaca contribuisca all’aggregazione delle microbolle poiché si ritiene che sia la base per la formazione di microbolle gassose circolanti in alcuni pazienti con valvole meccaniche.12 Se la malattia cardiaca può predisporre a spontanea microbolle, può anche rappresentare un rischio di aggregazione e allargamento delle microbolle infuse. Tuttavia, nei nostri pazienti non è stata identificata una malattia cardiaca significativa.

Un’altra considerazione è che i fattori fisiologici possono aver contribuito al verificarsi di eventi ischemici cerebrali. Tutti i nostri pazienti erano donne e 3 avevano una storia di emicrania. È stata descritta una forte associazione tra PFO ed emicrania.13 Sia il PFO che l’emicrania sono associati all’ictus.14 Il vasospasmo emicranico (senza mal di testa) provocato dal transito di microbolle nel cervello potrebbe portare a eventi ischemici. Microbolle e vasospasmo sarebbero cofattori in questo scenario. La depressione a diffusione corticale è stata dimostrata in studi sperimentali dopo l’iniezione di microbolle.15 La paziente il cui deficit di ictus era lo stesso della sua aura visiva emicranica è di interesse a questo proposito. Anche in questo caso, tuttavia, la mancanza di relazioni precedenti in tal senso lo rende improbabile. Nessun altro fattore fisiologico correlato al paziente è stato identificato come contributore al verificarsi di questi eventi.

Sembrerebbe che le prestazioni della BS stessa fossero la causa probabile degli eventi ischemici cerebrali in questi pazienti. Gli eventi ischemici si sono verificati immediatamente o entro pochi minuti dall’iniezione in tutti i casi. Considerazioni tecniche della procedura possono essere correlate agli eventi. Un aspetto della procedura che potrebbe predisporre all’embolizzazione sintomatica è la creazione e la perpetuazione di grandi bolle che si aggregano e diventano capaci di occludere le piccole arterie del cervello.Tali bolle potrebbero essere generate se la miscela aria-soluzione salina fosse agitata in modo inadeguato attraverso il rubinetto tra le 2 siringhe prima dell’iniezione; se l’ago utilizzato era troppo grande; o se la siringa da cui viene effettuata l’iniezione finale è stata tenuta ad un angolo inferiore alla verticale rispetto al sito di iniezione.

Una dimensione dell’ago più grande è considerata importante per rilasciare le microbolle rapidamente, prima che si disintegrino. Paradossalmente, una dimensione dell’ago più grande può anche consentire la trasmissione di bolle più grandi, che possono quindi fondersi e diventare potenzialmente occlusive.

L’angolo della siringa può anche consentire alle bolle più grandi di entrare nel sistema venoso piuttosto che essere trattenute all’estremità prossimale . È meno probabile che microbolle più grandi e sostenibili raggiungano la circolazione se l’iniezione viene effettuata con la siringa tenuta in posizione verticale. In questa posizione, bolle più grandi saliranno nella parte superiore della siringa e il tecnico può trattenere gli ultimi 0,5-1,0 mL di fluido per impedire a queste bolle di entrare in circolazione.

L’incidenza di ictus associato a BS è sconosciuto. Nelle nostre istituzioni abbiamo riscontrato una bassa incidenza data la frequenza di BS eseguita ogni anno. La nostra capacità di accertare l’incidenza, tuttavia, è compromessa dall’incertezza della segnalazione dei pazienti, dai sedativi utilizzati durante gli studi (in particolare TEE) e dall’inconsapevolezza del medico di piccoli cambiamenti nei pazienti con deficit significativi dovuti ai loro ictus recenti e precedenti.

I nostri casi dimostrano anche che la BS non viene eseguita solo su pazienti giovani. La nostra serie includeva 2 pazienti più anziani, indicando che l’età non è un fattore determinante per l’eleggibilità per la valutazione BS. I pazienti con ictus di eziologia incerta possono verificarsi a qualsiasi età.

Siamo a conoscenza di un solo protocollo di consenso per l’esecuzione o la formazione nel rilevamento di shunt utilizzando BS. Questo è stato concepito solo per TCD.16 I dati del sondaggio di diversi medici hanno indicato che gli approcci variano in modo significativo sul modo in cui le bolle vengono create e utilizzate, il che implica la necessità di standardizzazione da parte delle organizzazioni che forniscono linee guida e supervisione per l’imaging ecografico.4

Il presente rapporto evidenzia il vantaggio dell’utilizzo di risorse elettroniche per migliorare la comunicazione tra i medici, che è particolarmente importante per rilevare complicazioni non comuni legate a procedure come l’ictus associato alla BS. Sfortunatamente, l’elenco serve che abbiamo usato funzioni come una chat room digitale e non consente la possibilità di determinare il numero di membri che visualizzano la domanda pubblicata. Questa limitazione porta a una sottostima, perché il numero di partecipanti che non hanno risposto è sconosciuto.

La singolare debolezza del nostro studio è la sua piccola dimensione del campione, che rende la discussione e le conclusioni speculative. Tuttavia, il valore del lavoro è che avvisa i lettori di un rischio importante di BS. La spiegazione dei benefici e dei rischi della BS potrebbe dover includere la menzione di “ictus” nonostante la sospetta incidenza reale bassa ma sconosciuta.

Conclusione

Rischio di ictus da paradossale L’embolizzazione di microbolle esiste e può essere clinicamente significativa. Anche se si presume che le piccole dimensioni e l’integrità effimera delle microbolle le rendano prive di rischi, questo apparentemente non può essere garantito.

Poiché non siamo in grado di identificare la base precisa per gli eventi ischemici cerebrali nei pazienti qui riportati, la nostra esperienza suggerisce un’importante opportunità di qualità di cura, la creazione di un registro in cui possono essere raccolti dati aggiuntivi che possono consentire l’identificazione sia dell’incidenza che del meccanismo dell’ictus associato all’infusione di microbolle. Il registro potrebbe anche aiutare ad accertare i risultati dei diversi protocolli per gli studi sulle bolle, che dovrebbero facilitare lo sviluppo di un approccio uniforme e ottimale per eseguire queste procedure.

Note a piè di pagina