Gli inalanti sono usati come droghe d’abuso da un gran numero di persone in tutto il mondo. Queste sostanze si trovano in numerosi commerciali poco costosi e legalmente disponibili (diluenti, benzina e adesivi, ecc.), Che sono ampiamente disponibili nei supermercati, nei luoghi di lavoro e online (Ridenour et al., 2007). Negli Stati Uniti d’America, circa il 5,2% degli adolescenti ha riferito di aver fatto uso di inalanti almeno una volta nella vita (Johnston et al., 2014). I composti volatili possono essere inalati con vari metodi, denominati “sniffare”, “sniffare”, “sbuffare” e “insaccare”. In genere, la durata dell’inalazione è di pochi minuti (10-15 min). Tuttavia, durante questo periodo, può essere inalata un’elevata concentrazione di solventi (superiore a 6000 ppm) e questa routine può essere eseguita più volte al giorno (Bowen et al., 2006).
L’inalazione di solventi ha effetti perniciosi sul cervello, produce gravi menomazioni sistemiche e aumenta il rischio di suicidio e morte (Ridenour et al., 2007). L’abuso di solventi può provocare disturbi neurologici, comprese malattie psichiatriche come depressione, ansia, disturbo bipolare dell’umore e dipendenza (Ridenour et al., 2007). L’esposizione a lungo termine a solventi organici può anche produrre encefalopatia cronica, che è caratterizzata da anomalie nelle strutture cerebrali e disfunzioni cognitive (Ramcharan et al., 2014).
Solitamente, l’abuso di solventi commerciali provoca l’esposizione a diverse sostanze volatili, come toluene, n-esano, xilene e benzene. Ciò rende difficile studiare gli effetti neurotossici dei singoli costituenti (Ramcharan et al., 2014). Pertanto, i ricercatori devono studiare gli effetti di ciascun solvente per chiarire il loro ruolo nella degenerazione cerebrale e nel danno neurologico.
Il cicloesano è una sostanza volatile che è stata implicata nel deterioramento cognitivo (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Inizialmente, il cicloesano era considerato un sostituto sicuro del benzene e del toluene a causa della sua mancanza di effetti cancerogeni e della sua bassa tossicità (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Tuttavia, il cicloesano è una molecola fortemente lipofila che può facilmente diffondersi attraverso il tessuto neurale e colpire numerose regioni del cervello (Figura 1). L’effetto dell’inalazione di cicloesano sul sistema nervoso è stato valutato per la prima volta nei calzolai. Dopo un’esposizione di 6 ore a bassi livelli di questo solvente, i soggetti sviluppano una visione offuscata (Yasugi et al., 1994), sonnolenza, vertigini, debolezza degli arti, disturbi sensoriali (ipoestesia e parestesia) e disfunzione motoria della mediana, ulnare e nervi peroneali (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). I volontari esposti a una concentrazione moderata di cicloesano (250 ppm) hanno riportato una maggiore incidenza di mal di testa, gola secca e disturbi della memoria verbale rispetto ai soggetti esposti a concentrazioni molto basse del composto (25 ppm; Lammers et al., 2009). In questo studio di Lammers et al. (2009), le concentrazioni di cicloesano corrispondevano ai livelli di esposizione professionale tipici. Tuttavia, gli effetti delle dosi ricreative di cicloesano (spesso superiori a 6000 ppm) rimangono sconosciuti. Identificare la concentrazione minima di cicloesano che produce la degenerazione neurale aiuterebbe i regolatori a fissare limiti alla concentrazione di questo solvente nei prodotti disponibili in commercio.
Figura 1. Cambiamenti comportamentali e istologici osservati dopo l’inalazione di cicloesano negli esseri umani e nei roditori.
Le caratteristiche cliniche dei consumatori di solventi includono disturbi motori, euforia, eccitabilità, atassia e depressione. Solventi come il toluene e il tricloroetilene (TCE) mostrano curve bifasiche dose-risposta, caratterizzate da eccitazione motoria a bassi livelli di esposizione e compromissione motoria, sedazione e anestesia ad alti livelli di esposizione (Bowen et al., 2006). È interessante notare che un simile effetto bifasico dose-risposta è stato descritto nei topi esposti al cicloesano ed è associato a cambiamenti neuroistologici (Campos-Ordonez et al., 2015). Inoltre, questi solventi volatili producono drammatici cambiamenti strutturali nel cervello, tra cui atrofia della corteccia cerebrale, sostanza bianca, corpo calloso, ippocampo, tronco cerebrale, cervelletto, gangli della base, nuclei rossi e substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Modelli sperimentali di esposizione a toluene, 1-bromopropano, TCE e diclorometano hanno rivelato la presenza di reattività degli astrociti e una risposta microgliali nell’ippocampo, nel cervelletto e nella corteccia cerebrale. La risposta astrogliale agli insulti cerebrali è caratterizzata da una maggiore proliferazione cellulare, ipertrofia e aumento dell’espressione della proteina acida fibrillare gliale (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).In confronto, la risposta microglia è caratterizzata da drammatici cambiamenti morfologici che includono una transizione verso una morfologia ameboide e una riduzione dei processi cellulari (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cicloesano a concentrazioni tipiche di quelli utilizzato dai consumatori di droghe ricreative (9000 ppm) induce anche una risposta delle cellule gliali nell’ippocampo (Campos-Ordonez et al., 2015). Le risposte degli astrociti e della microglia possono avere effetti doppi e opposti sul SNC. Queste cellule possono essere neuroprotettive perché secernono diversi fattori neurotrofici e rimuovono le tossine (Gonzalez-Perez et al., 2015). Tuttavia, queste cellule possono anche esercitare un effetto neurotossico perché secernono citochine infiammatorie e producono ossido nitrico e altre specie reattive dell’ossigeno (ROS) che portano a danni neuronali e morte cellulare (Gonzalez-Perez et al., 2012).
I meccanismi molecolari che sono alla base delle alterazioni citoarchitettoniche nel cervello degli utenti di solventi non sono chiari. Tuttavia, uno studio recente ha scoperto che il cicloesano promuove la sovraespressione dell’endonucleasi AP 1 (APE1) nell’ippocampo. Questa proteina attiva la risposta cellulare allo stress ossidativo e regola la trascrizione dei geni coinvolti nella sopravvivenza neuronale e nella riparazione del DNA (Campos-Ordonez et al., 2015). Ciò suggerisce che il cicloesano perturba l’equilibrio redox nelle cellule e influisce sulla capacità del tessuto di disintossicare i ROS. L’accumulo di ROS causa disfunzione cellulare danneggiando membrane, lipidi, proteine, mitocondri e DNA. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo dei ROS nella neurodegenerazione indotta dal cicloesano.
L’uso crescente del cicloesano come sostituto relativamente sicuro del benzene o del toluene in una miriade di prodotti commerciali, comprese le sigarette elettroniche, richiede una migliore comprensione degli effetti biologici di questo solvente. La comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari della degenerazione neurale indotta dal cicloesano aiuterà a ridurre al minimo il rischio potenziale associato all’inalazione intenzionale o accidentale di questo composto volatile.
Contributi dell’autore
TC: Lavoro ideazione e scrittura manoscritta. OG: Ideazione del lavoro, scrittura di manoscritti e finanziamento.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che potrebbero essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi.
Ringraziamenti
Vorremmo ringraziare Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) per il supporto.