La neurofibromatosi tipo 1 (NF1) e tipo 2 (NF2) sono malattie neurocutanee ereditarie come sindromi genetiche autosomiche dominanti. La trasmissione genetica autosomica dominante indica che una copia del gene alterato è necessaria per l’espressione fenotipica. Le sindromi autosomiche dominanti sono caratterizzate da un alto tasso di cambiamento mutazionale che si verifica per la prima volta in un individuo. NF1 e NF2 differiscono per quanto riguarda l’età di esordio clinico, manifestazioni cliniche, loci genici e prodotti a base di proteine geniche; in entrambe le condizioni, tuttavia, i prodotti genici alterati hanno un ruolo importante nella disregolazione della soppressione del tumore. Questo articolo si concentra sulla genetica di NF1 e NF2.
Neurofibromatosi di tipo 1
La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), nota anche come neurofibromatosi periferica o malattia di von Recklinghausen, è una genetica autosomica dominante condizione causata da una mutazione o una delezione del gene NF1. È necessaria solo una copia di un gene NF1 mutato o cancellato per influenzare un individuo. I discendenti di un individuo affetto hanno un rischio del 50% di ereditare il gene NF1 alterato; tuttavia, il fenotipo degli individui con NF1 è ampiamente variabile, anche tra i membri della famiglia geneticamente correlati.
Il prodotto del gene NF1 è una proteina citoplasmatica chiamata neurofibromina 1, che sembra avere funzioni diverse in molti tessuti diversi. Sebbene non tutti gli aspetti funzionali della neurofibromina 1 siano noti, attiva ras -GTPase. Ras -GTPase fa parte di una famiglia di proteine correlate che sono universalmente espresse nelle cellule e sono coinvolte nella trasduzione del segnale cellulare. Un effetto a cascata si verifica quando ras -GTPase viene “attivato” dai segnali in ingresso, portando all’attivazione di altre proteine, che a loro volta attivano i geni responsabili della crescita e del differenziamento cellulare.
Le mutazioni nei geni ras possono causare l’attivazione permanente delle proteine ras. La segnalazione non intenzionale e iperattiva all’interno delle cellule si verifica nonostante la mancanza di segnali in entrata programmati. Di conseguenza, la segnalazione iperattiva di ras -GTPase porta alla crescita del tumore. La connessione neurofibromin 1 / ras -GTPase ha un ruolo nel controllo della proliferazione cellulare e nella soppressione della crescita eccessiva delle cellule.
Il fenotipo NF1 deriva da mutazioni con perdita di funzione del gene NF1 e, quindi, dall’assenza di neurofibromina 1. Questa mutazione genetica è innato e i sintomi clinici compaiono presto nella vita e continuano per molti anni.
Il gene NF1 si trova citogeneticamente sul braccio lungo (q) del cromosoma 17, alla banda 11.2 (17q11.2) Oltre 1000 varianti alleliche patogene di th Il gene è stato identificato. Di queste varianti, molte sono uniche per una famiglia. Le mutazioni che sono state osservate nel gene NF1 includono mutazioni di stop, sostituzioni di amminoacidi, inserzioni, delezioni (parziali o intere) e riarrangiamenti cromosomici grossolani. La maggior parte delle varianti comporta un considerevole troncamento della neurofibromina 1, spesso a causa di un’alterazione dello splicing dell’acido ribonucleico messaggero (mRNA). I pazienti con NF1 che hanno un’intera delezione del gene NF1 (circa il 4-5% degli individui con NF1) sembrano sviluppare un fenotipo più grave rispetto ai pazienti con una delezione parziale del gene.
Mutazioni de novo causano fino a 50% dei nuovi casi di NF1. Il locus del gene NF1 ha un tasso di mutazione spontanea più elevato rispetto alla maggior parte dei loci genici. Di solito, i loci genetici contengono decine di migliaia di coppie di basi; il gene NF1 ha un locus molto ampio (circa 350.000 paia di basi o 350 kilobasi), che può spiegare i casi de novo osservati.
Il fenotipo NF1 è altamente penetrante (cioè, quasi tutti gli individui con una mutazione del gene NF1 hanno alcuni tratti fenotipici della sindrome). Esiste un’ampia gamma di espressioni anche tra le persone con diagnosi di NF1 (cioè, ci sono vari gradi di gravità clinica, con differenze notate anche all’interno della stessa famiglia).
Dato l’elevato natura penetrante di NF1, gli individui che hanno un gene NF1 alterato alla fine presenteranno qualche caratteristica clinica di questa sindrome neurocutanea e sono a maggior rischio di sviluppare tumori benigni e / o maligni. I tumori benigni osservati nelle persone con NF1 includono neurofibromi cutanei, neurofibromi plessiformi e gliomi del nervo ottico. I tumori della guaina dei nervi periferici sono frequenti neoplasie maligne che si verificano in pazienti con NFI e si osservano nel 10% dei casi.
La clonazione genica ha consentito lo sviluppo di modelli di ricerca su topi e pesci zebra con mutazioni della linea germinale NF1. Questa impresa di ingegneria genetica può in definitiva migliorare la conoscenza della patogenesi di NF1, nonché generare trattamenti per la malattia.
In un piccolo gruppo di individui è stata segnalata una “neurofibromatosi lieve”, ovvero una sindrome simile a NF1 causata da una mutazione nel gene SPRED1.Il gene SPRED1 si trova citogeneticamente sul braccio lungo (q) del cromosoma 15 (15q13.2). Gli individui con questa sindrome non hanno NF1 ma invece hanno una malattia geneticamente distinta, la sindrome di Legius. Circa il 5% dei pazienti con un fenotipo simile a NF1 senza una mutazione del gene NF1 identificata ha la sindrome di Legius.
Il gene SPRED1 codifica per la proteina Spred-1. Questo prodotto genico aiuta a regolare la via di segnalazione ras / MAPK, che ha ruoli nella proliferazione e differenziazione cellulare, nel movimento cellulare e nell’apoptosi (morte cellulare programmata). Poiché esiste una sovrapposizione fenotipica con NF1, ai pazienti può essere inizialmente diagnosticata la NF1 in base ai reperti cutanei, come macchie multiple di caffè al latte e lentiggini ascellari e / o inguinali. Tuttavia, gli individui con sindrome di Legius non sviluppano neurofibromi cutanei multipli o gliomi ottici, poiché, a differenza di NF1, le manifestazioni tumorigeniche sono assenti in questa sindrome.
Uno studio di Santoro et al ha indicato che il polimorfismo rs35857561 in MRVI1 può lasciare i pazienti europei con NF1 suscettibili allo sviluppo della sindrome di moyamoya. Nello studio, il sequenziamento dell’intero esoma è stato eseguito su due famiglie, entrambe di origine europea (discendenza italiana e tedesca), scelte perché ai membri della famiglia era stata diagnosticata una NF1 complicata da moyamoya. L’obiettivo era identificare possibili modificatori genetici indipendenti dal locus NF1 che possono essere associati alla patogenesi della sindrome di moyamoya. Gli autori hanno stabilito che la sostituzione p.P186S (rs35857561) in MRVI1 segrega con la sindrome di moyamoya in entrambe le famiglie e può essere un fattore di suscettibilità genetica per la sindrome.
Neurofibromatosi di tipo 2
La neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), chiamata anche neurofibromatosi acustica bilaterale o neurofibromatosi centrale, è una sindrome genetica autosomica dominante causata da una mutazione o una delezione del gene NF2. Il gene NF2 codifica per la proteina citoscheletrica neurofibromina 2 ed è situato citogeneticamente sul braccio lungo (q) del cromosoma 22, alla banda 12.2 (22q12.2). È necessaria solo una copia di un gene NF2 mutato per influenzare un individuo. Come con NF1, i discendenti di un individuo con NF2 hanno un rischio del 50% di ereditare il gene alterato. Una mutazione de novo si verifica in circa il 50% degli individui con NF2; Il mosaicismo somatico si osserva nel 25-30% di questi casi de novo.
NF2 è caratterizzato da schwannomi vestibolari (chiamati anche neuromi acustici), che sono tumori benigni a crescita lenta dell’ottavo nervo cranico. Si verificano anche meningiomi, ependimomi e schwannomi di altri nervi cranici e periferici. Gli astrocitomi maligni sono molto rari ma sono stati segnalati. La NF2 è considerata una malattia ad esordio nell’età adulta, poiché l’età di insorgenza dei sintomi è compresa tra 18 e 24 anni. La presentazione di segni in soggetti giovani con NF2 può includere opacità del cristallino subcapsulare posteriore e / o cataratta. All’età di 30 anni, tuttavia, quasi tutti gli individui con NF2 sviluppano schwannomi vestibolari bilaterali.
La completa penetranza e l’espressione variabile caratterizzano NF2. La dimensione, la posizione e il numero del tumore differiscono tra gli individui affetti. Sebbene questi tumori siano benigni, la loro posizione anatomica e la loro molteplicità causano una significativa morbilità e mortalità precoce; l’aspettativa di vita media tra le persone con NF2 è di 36 anni.
La neurofibromin 2 è anche chiamata merlin (proteina simile alla moesin-ezrin-radixin), per denotare la sua somiglianza con le proteine citoscheletriche associate. È stato anche proposto il nome schwannomin, per riconoscere il ruolo di neurofibromin 2 nella prevenzione della formazione di schwannoma. Merlin è essenziale per la regolazione dell’inibizione dipendente dal contatto della proliferazione cellulare. Funziona all’interfaccia di adesione cellula-cellula, nella segnalazione transmembrana e nel citoscheletro di actina. Il merlino è anche una proteina soppressore del tumore. È espresso prevalentemente nei neuroni, nelle cellule di Schwann, negli oligodendrociti e nei leucociti.
Circa il 90% delle mutazioni del gene NF2 risulta in un prodotto proteico compromesso. In questa situazione, il merlino non funzionale non può impedire la crescita del tumore, consentendo alle cellule, in particolare alle cellule di Schwann, di moltiplicarsi rapidamente e in modo incontrollabile. Quindi, è comprensibile che gli schwannomi vestibolari siano i tumori benigni più comuni diagnosticati nelle persone con NF2.
Uno studio di Pemov et al ha indicato che in NF2, l’inizio dei meningiomi spinali e cranici è guidato principalmente, o forse esclusivamente, dall’inattivazione somatica del gene NF2 e che l’accumulo di varianti del numero di copie, piuttosto che di mutazioni puntiformi, probabilmente provoca la progressione di questi tumori.
NF2 è una diagnosi clinica. Nei pazienti affetti che hanno una storia familiare positiva, la mutazione nel gene NF2 può essere trovata attraverso l’analisi della sequenza o la scansione della mutazione e attraverso il test di duplicazione / delezione.Il test prenatale può essere eseguito nelle gravidanze in cui la prole è a maggior rischio di NF2, se è nota la mutazione familiare specifica che causa la malattia o se è stata eseguita l’analisi di collegamento in membri della famiglia geneticamente correlati.