Le apolipoproteine sono costituenti strutturali delle particelle di lipoproteine che partecipano alla sintesi, secrezione, elaborazione e metabolismo delle lipoproteine. Le apolipoproteine hanno ruoli critici nel metabolismo dei lipidi nel sangue. I difetti dell’apolipoproteina E (Apo E) sono responsabili della disbetalipoproteinemia familiare, o iperlipoproteinemia di tipo III, in cui l’aumento del colesterolo plasmatico e dei trigliceridi deriva da una ridotta clearance dei residui di chilomicron e delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL).
Il gene APOE umano si trova sul cromosoma 19. I 3 alleli APOE comuni sono designati e2, e3 ed e4, che codificano rispettivamente le isoforme Apo E E2, E3 ed E4. E3, l’isoforma più comune nei caucasici, mostra la cisteina (Cys) nella posizione dell’amminoacido 112 e l’arginina (Arg) nella posizione 158. E2 ed E4 differiscono da E3 per le sostituzioni di singoli amminoacidi nelle posizioni 158 e 112, rispettivamente (E2: Arg158 – > Cys; E4: Cys112- > Arg). Le frequenze alleliche per la maggior parte delle popolazioni caucasiche sono le seguenti:
-e2 = dall’8% al 12%
-e3 = dal 74% al 78%
-e4 = Dal 14% al 15%
E2 ed E4 sono entrambi associati a concentrazioni plasmatiche di trigliceridi più elevate. Oltre il 90% degli individui con iperlipoproteinemia di tipo III è omozigote per l’allele e2. Tuttavia, < il 10% degli individui omozigoti per l’allele e2 presenta iperlipoproteinemia palese di tipo III. Ciò suggerisce che altri fattori genetici, ormonali o ambientali devono contribuire all’espressione fenotipica della malattia. L’allele e4 è stato collegato all’aumento puro delle lipoproteine a bassa densità (LDL). I pazienti con un profilo lipidico coerente con l’iperlipidemia di tipo III sono candidati per l’analisi del loro genotipo APOE.
Il gene APOE è anche un noto gene di suscettibilità per la malattia di Alzheimer. L’allele e4 è associato a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer, in particolare malattia ad esordio tardivo, in modo dose-dipendente. Questo rischio è influenzato anche da altri fattori. Si stima che gli individui con genotipo APOE e3 / e4 abbiano un rischio relativo di 4 volte per la malattia di Alzheimer, mentre gli omozigoti per l’allele e4 hanno un rischio relativo di 12 volte. Diversi studi hanno suggerito un effetto protettivo dell’allele APOE e2.
L’allele APOE e4, tuttavia, non è né sufficiente né necessario per lo sviluppo della malattia di Alzheimer.
Circa il 50% delle persone con malattia di Alzheimer porta un allele e4 e molti individui che hanno un allele e4 non svilupperanno mai la malattia di Alzheimer. L’utilizzo dell’analisi APOE per i test predittivi per la malattia di Alzheimer non è attualmente raccomandato dall’American College of Medical Genetics a causa dell’utilità clinica limitata e dello scarso valore predittivo.