Gli streptococchi sono un grande gruppo di cocchi gram-positivi, non mobili, non sporigeni circa 0,5 -1,2 µm di dimensione. Spesso crescono in coppie o catene e sono negativi per ossidasi e catalasi.
S pyogenes tende a colonizzare il tratto respiratorio superiore ed è altamente virulento poiché supera il sistema di difesa dell’ospite. Le forme più comuni di malattia di S pyogenes includono infezioni respiratorie e cutanee, con ceppi diversi solitamente responsabili di ciascuna forma.
La parete cellulare di S pyogenes è molto complessa e chimicamente diversa. I componenti antigenici della cellula sono i fattori di virulenza. I componenti extracellulari responsabili del processo patologico includono invasine ed esotossine. La capsula più esterna è composta da acido ialuronico, che ha una struttura chimica simile al tessuto connettivo dell’ospite, consentendo al batterio di sfuggire al riconoscimento da parte dell’ospite come agente offensivo. Pertanto, il batterio sfugge alla fagocitosi da parte dei neutrofili o dei macrofagi, permettendogli di colonizzare. L’acido lipoteico e le proteine M situate sulla membrana cellulare attraversano la parete cellulare e si proiettano all’esterno della capsula.
Invasione delle cellule epiteliali
Una caratteristica degli S pyogenes è la capacità dell’organismo di invadere le cellule epiteliali. È stato segnalato sempre più spesso l’incapacità della penicillina di sradicare S pyogenes dalla gola dei pazienti, specialmente quelli portatori di S pyogenes. I risultati di uno studio hanno suggerito fortemente che se lo stato di portatore risulta dalla sopravvivenza degli streptococchi delle cellule intraepiteliali, l’incapacità della penicillina di uccidere gli S pyogenes ingeriti può essere correlata alla mancanza di un ingresso efficace della penicillina nelle cellule epiteliali. Queste osservazioni possono avere implicazioni cliniche per la comprensione dei portatori e la gestione dell’infezione da S pyogenes.
Fattori di virulenza batterica
Gli antigeni della parete cellulare includono il polisaccaride capsulare (sostanza C ), peptidoglicano e acido lipoteicoico (LTA), proteine R e T e varie proteine di superficie, tra cui la proteina M, le proteine fimbriali, le proteine leganti la fibronectina (ad es. proteina F) e la streptochinasi legata alle cellule.
La sostanza C è composta da un polimero ramificato di L-ramnosio e N-acetil-D-glucosammina. Potrebbe avere un ruolo nell’aumento della capacità invasiva. Le proteine R e T sono usate come marcatori epidemiologici e non hanno alcun ruolo noto nella virulenza.
Un altro fattore di virulenza, la peptidasi C5A, distrugge i segnali chemiotattici scindendo il componente del complemento di C5A.
Proteina M, il principale fattore di virulenza, è una macromolecola incorporata nelle fimbrie presenti sulla membrana cellulare che si proietta sulla parete cellulare batterica. È la causa principale dello spostamento antigenico e della deriva antigenica tra i GAS. (Vedere l’immagine sotto.)
Infezioni da streptococco di gruppo A. Proteina M. La proteina M lega il fibrinogeno ospite e blocca il legame del complemento al peptidoglicano sottostante. Ciò consente la sopravvivenza dell’organismo inibendo la fagocitosi. I ceppi che contengono un’abbondanza di proteina M resistono alla fagocitosi, si moltiplicano rapidamente nei tessuti umani e avviano il processo patologico. Dopo un’infezione acuta, in alcuni casi si sviluppano anticorpi specifici del tipo contro l’attività della proteina M.
Tuttavia, sebbene tali anticorpi proteggano dall’infezione da un tipo di proteina M omologa, non conferiscono immunità contro altri tipi M. Questa osservazione è uno dei fattori che rappresenta uno dei principali ostacoli teorici alla progettazione del vaccino S pyogenes, poiché ad oggi sono stati descritti più di 80 sierotipi M.
Focolai di particolari malattie streptococciche tendono ad essere associate a certi tipi M; pertanto, la sierotipizzazione M è stata molto preziosa per gli studi epidemiologici.
Fattori di aderenza batterica
Almeno 11 diversi componenti superficiali di GAS sono stati suggeriti per svolgere un ruolo nell’adesione. Nel 1997, Hasty e Courtney hanno proposto che GAS esprimesse diversi array di adesine in varie nicchie ambientali. Sulla base della loro revisione, la proteina M media l’adesione alle cellule HEp-2, ma non alle cellule buccali, negli esseri umani, mentre FBP54 media l’adesione alle cellule buccali, ma non alle cellule HEp-2. La proteina F media l’adesione alle cellule di Langerhans, ma non ai cheratinociti.
Una delle teorie proposte riguardo al processo di adesione è un modello a due fasi. Il passo iniziale per superare la repulsione elettrostatica dei batteri dall’ospite è mediato da LTA, che fornisce un’adesione debole e reversibile. La seconda fase assume la forma di un’adesione ferma e irreversibile mediata, tra gli altri, dalla proteina M tessuto-specifica, dalla proteina F o dalla FBP54.Una volta avvenuta l’aderenza, gli streptococchi resistono alla fagocitosi, proliferano e iniziano ad invadere i tessuti locali.
I GAS mostrano una diversità molecolare enorme e in evoluzione, guidata dalla trasmissione orizzontale tra vari ceppi. Questo è vero anche quando vengono confrontati con altri streptococchi. L’acquisizione di profagi spiega gran parte della diversità, conferendo non solo virulenza tramite fattori di virulenza associati ai fagi, ma anche una maggiore sopravvivenza batterica contro le difese dell’ospite.
Prodotti extracellulari e tossine
Vari prodotti della crescita extracellulare e tossine prodotte dal GAS sono responsabili del danno delle cellule ospiti e della risposta infiammatoria.
Emolisine
S pyogenes elabora 2 emolisine distinte. Queste proteine sono responsabili della zona di emolisi osservata su piastre di agar sangue e sono anche importanti nella patogenesi del danno tissutale nell’ospite infetto. La streptolisina O è tossica per un’ampia varietà di tipi di cellule, compreso il miocardio, ed è altamente immunogenica. La determinazione delle risposte anticorpali a questa proteina (titolo O antistreptolisina) è spesso utile nella sierodiagnosi di infezioni recenti.
La streptolisina S è un altro fattore di virulenza in grado di danneggiare i leucociti polimorfonucleati e organelli subcellulari. Tuttavia, a differenza della streptolisina O, non sembra essere immunogenica.
Esotossine pirogene
La famiglia degli streptococchi le esotossine pirogene (SPE) includono le SPE A, B, C e F. Queste tossine sono responsabili dell’eruzione cutanea della scarlattina. Altri effetti patogeni causati da queste sostanze includono pirogenicità, citotossicità e aumento della suscettibilità all’endotossina. SPE B è un precursore di una proteasi cisteina, un altro determinante della virulenza.
Gli isolati streptococcici di gruppo A associati a TSS streptococcica codificano per certe SPE (cioè A, C, F) in grado di funzionare come superantigeni. Questi antigeni inducono una marcata risposta febbrile, inducono la proliferazione dei linfociti T e inducono la sintesi e il rilascio di più citochine, tra cui il fattore di necrosi tumorale, l’interleuchina-1 beta e l’interleuchina-6. Questa attività è attribuita alla capacità del superantigene di legarsi simultaneamente alla regione V-beta del recettore delle cellule T e ai principali antigeni di istocompatibilità di classe II delle cellule mononucleate presentanti l’antigene, determinando una proliferazione diffusa e aspecifica delle cellule T e un aumento produzione di interleuchina-2.
Nucleasi
Quattro nucleasi antigenicamente distinte (A, B, C, D) aiutano a la liquefazione del pus e aiuta a generare substrato per la crescita.
Altri prodotti
Altri prodotti extracellulari includono NADase (leucotossico) , ialuronidasi (che digerisce il tessuto connettivo dell’ospite, acido ialuronico e la capsula dell’organismo), streptochinasi (proteolitiche) e streptodornasi AD (attività desossiribonucleasica).
Proteinasi, l’amilasi e l’esterasi sono ulteriori fattori di virulenza streptococcica, sebbene il ruolo di queste proteine nella patogenesi non sia completamente compreso.
Suppur Spettro attivo della malattia
Faringite streptococcica
S pyogenes causa fino al 15-30% dei casi di faringite acuta. La malattia di Frank si manifesta in base al grado di virulenza batterica dopo la colonizzazione del tratto respiratorio superiore. Una diagnosi accurata è essenziale per una selezione antibiotica appropriata.
Impetigine
La piodermite è la forma più comune di infezione della pelle causata da GAS . Conosciuto anche come impetigine streptococcica o impetigine contagiosa, si verifica più comunemente nei climi tropicali ma può essere molto diffuso anche nei climi settentrionali, in particolare nei mesi estivi. I fattori di rischio che predispongono a questa infezione includono uno stato socioeconomico basso; basso livello di igiene generale; e lesioni locali alla pelle causate da punture di insetti, scabbia, dermatite atopica e traumi minori. La colonizzazione della pelle ininterrotta precede lo sviluppo della piodermite di circa 10 giorni.
La piodermite streptococcica può verificarsi nei bambini appartenenti a determinati gruppi di popolazione e in istituti sovraffollati. Le modalità di trasmissione sono il contatto diretto, la contaminazione ambientale e le mosche domestiche. I ceppi di streptococchi che causano la piodermite differiscono da quelli che causano la tonsillite essudativa.
Le tossine batteriche causano la proteolisi degli strati epidermici e subepidermici, consentendo ai batteri di diffondersi rapidamente lungo gli strati della pelle e quindi causare vesciche o lesioni purulente. L’altra causa comune di impetigine è lo Staphylococcus aureus.
Polmonite
Il GAS invasivo può causare infezioni polmonari, spesso con rapida progressione alla polmonite necrotizzante.
Fascite necrotizzante
La fascite necrotizzante è causata da invasione batterica nel tessuto sottocutaneo, con successiva diffusione attraverso fasciale superficiale e profonda aerei. La diffusione del GAS è aiutata da tossine ed enzimi batterici (p. Es., Lipasi, ialuronidasi, collagenasi, streptochinasi), interazioni tra organismi (infezioni sinergiche), fattori tissutali locali (p. Es., Diminuzione dell’apporto di sangue e ossigeno) e fattori generali dell’ospite (p. , stato immunocompromesso, malattia cronica, intervento chirurgico).
Quando l’infezione si diffonde in profondità lungo i piani fasciali, si verificano occlusione vascolare, ischemia tissutale e necrosi. Sebbene il GAS sia spesso isolato nei casi di fascite necrotizzante, questo stato di malattia è spesso polimicrobico.
Otite media e sinusite
Queste sono complicazioni suppurative comuni della tonsillofaringite streptococcica. Sono causati dalla diffusione di organismi attraverso la tuba di Eustachio (otite media) o dalla diffusione diretta ai seni (sinusite).
Spettro della malattia non suppurativa
Febbre reumatica acuta
L’ARF è una sequela ritardata e non suppurativa della tonsillofaringite GAS. Dopo la faringite, passa un periodo di latenza di 2-3 settimane prima che compaiano i segni o sintomi di ARF. La malattia si presenta con varie manifestazioni cliniche, tra cui artrite, cardite, corea, noduli sottocutanei ed eritema marginale.
La febbre reumatica può essere il risultato della predisposizione genetica dell’ospite. Il gene della malattia può essere trasmesso in modo autosomico dominante o in modo autosomico recessivo, con penetranza limitata. Tuttavia, il gene della malattia non è stato ancora identificato.
Prove considerevoli supportano il legame tra infezioni da streptococco di gruppo A del tratto respiratorio superiore e ARF, sebbene solo alcuni sierotipi del gruppo M (cioè 1, 3, 5, 6, 18, 24) sono associati a questa complicanza. Ceppi molto mucoidi, in particolare ceppi di tipo M 18, sono comparsi in numerose comunità prima della comparsa della febbre reumatica. La febbre reumatica è più frequentemente osservata nei bambini di età compresa tra 5-15 anni (il gruppo di età più suscettibile alle infezioni da GAS).
Il tasso di attacco a seguito di infezione del tratto respiratorio superiore è di circa il 3% per individui con infezione non trattata o trattata in modo inadeguato. Il periodo di latenza tra l’infezione GAS e l’insorgenza della febbre reumatica varia da 2-4 settimane. A differenza della glomerulonefrite poststreptococcica (PSGN), che può seguire faringite o piodermite streptococcica, la febbre reumatica può verificarsi solo dopo un’infezione del tratto respiratorio superiore.
Nonostante la profondità del conoscenze che sono state accumulate sulla microbiologia molecolare dello Streptococcus pyogenes, la patogenesi dell’ARF rimane sconosciuta. Un effetto diretto di una tossina extracellulare streptococcica, in particolare la streptolisina O, potrebbe essere responsabile della patogenesi dell’ARF, secondo alcune ipotesi. Le osservazioni che la streptolisina O è cardiotossica nei modelli animali supportano questa ipotesi, ma è stato difficile collegare questa tossicità al danno valvolare osservato nell’ARF.
Un’ipotesi più diffusa è che un anormale è responsabile la risposta immunitaria dell’ospite a qualche componente dello streptococco di gruppo A. La proteina M del GAS condivide alcune sequenze di amminoacidi con alcuni tessuti umani, e questo è stato proposto come fonte di reattività crociata tra l’organismo e l’ospite umano che potrebbe portare a una risposta immunitaria immunopatologica. Inoltre, è stata riconosciuta la somiglianza antigenica tra il polisaccaride gruppo-specifico di S pyogenes e le glicoproteine presenti nelle valvole cardiache umane e bovine, e i pazienti con ARF hanno una persistenza prolungata di questi anticorpi rispetto ai controlli con faringite non complicata. Altri antigeni GAS sembrano reagire in modo crociato con le membrane del sarcolemma cardiaco.
Durante il corso della risposta immunitaria dell’ospite al GAS, gli antigeni dell’ospite possono, come risultato di questo mimetismo molecolare, essere scambiati per estranei; questo porta a una cascata infiammatoria con conseguente danno ai tessuti. Nei pazienti con ARF con corea di Sydenham, sono presenti anticorpi comuni agli antigeni presenti nella membrana cellulare S pyogenes e nel nucleo caudato del cervello, che supportano ulteriormente il concetto di una risposta autoimmune aberrante nello sviluppo di ARF.
L’interesse nel sapere se tali risposte autoimmuni giochino un ruolo nella patogenesi della sindrome nota come disturbi neuropsichiatrici autoimmuni pediatrici associati alle infezioni da streptococco (PANDAS) è stato considerevole, sebbene sia necessario ulteriore lavoro per stabilire il legame tra infezioni da streptococco e queste sindromi.
Glomerulonefrite post-streptococcica
La glomerulonefrite può seguire infezioni da streptococco di gruppo A della faringe o della pelle e l’incidenza varia a seconda del prevalenza dei cosiddetti ceppi nefritogenici di streptococchi di gruppo A nella comunità. Il tipo 12 è il sierotipo M più frequente che causa PSGN dopo la faringite e il tipo 49 è il sierotipo più comunemente correlato alla nefrite associata a piodermite. Il periodo di latenza tra l’infezione GAS e l’insorgenza della glomerulonefrite varia da 1-2 settimane.
La patogenesi sembra essere immunologicamente mediata. Le immunoglobuline, i componenti del complemento e gli antigeni che reagiscono con gli antisieri streptococcici sono presenti nel glomerulo all’inizio del decorso della malattia e si ipotizza che gli anticorpi indotti dagli streptococchi nefritogenici reagiscano con il tessuto renale in modo tale da promuovere il danno glomerulare. A differenza della febbre reumatica acuta, le recidive di PSGN sono rare. La diagnosi di PSGN si basa sulla storia clinica, sui risultati dell’esame obiettivo e sull’evidenza di conferma della recente infezione da streptococco.
Sindrome da shock tossico
Gravi infezioni GAS associate a shock e insufficienza d’organo sono state segnalate con frequenza crescente, prevalentemente in Nord America ed Europa.
Si verifica una considerevole sovrapposizione tra TSS streptococcica e fascite necrotizzante streptococcica, nella misura in cui la maggior parte dei casi si verifica in associazione a infezioni dei tessuti molli. Tuttavia, la TSS streptococcica può anche verificarsi in associazione con altre infezioni focali da streptococco, compresa l’infezione faringea.
La patogenesi della TSS streptococcica sembra essere correlata in parte alla capacità di alcuni ( cioè, A, C, F) esotossine piogene streptococciche (SPE) per funzionare come superantigeni.
Scarlattina
Quando un rash sottile, diffuso, eritematoso è presente nel contesto della faringite streptococcica acuta, la malattia è chiamata scarlattina. L’eruzione cutanea della scarlattina è causata dalle esotossine pirogene (cioè SPE A, B, C e F). L’eruzione cutanea dipende fortemente dall’espressione della tossina; l’immunità umorale preesistente alla tossina SPE specifica previene le manifestazioni cliniche della scarlattina.
La scarlattina è apparentemente diventata meno comune e meno virulenta che nei decenni passati; tuttavia, l’incidenza è ciclica, a seconda della prevalenza dei ceppi produttori di tossine e dello stato immunitario della popolazione. Le modalità di trasmissione, la distribuzione per età dei casi e altre caratteristiche epidemiologiche sono simili a quelle della faringite streptococcica.
Malattie del sistema nervoso centrale
L’evidenza primaria per La malattia autoimmune del sistema nervoso centrale (SNC) post-streptococcica è fornita da studi sulla corea di Sydenham, la manifestazione neurologica della febbre reumatica. Rapporti di disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), disturbi da tic e altri sintomi neuropsichiatrici che si verificano in associazione con infezioni da streptococco beta-emolitico di gruppo A suggeriscono che varie sequele del SNC possono essere innescate dall’autoimmunità poststreptococcica.