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Oogenesi nei mammiferi

L’ovulazione dell’uovo di mammifero segue uno dei due modelli di base, a seconda della specie. Un tipo di ovulazione è stimolata dall’atto di copulazione. La stimolazione fisica della cervice innesca il rilascio di gonadotropine dall’ipofisi. Queste gonadotropine segnalano all’uovo di riprendere la meiosi e avviare gli eventi che lo espelleranno dall’ovaio. Questo meccanismo garantisce che la maggior parte delle copulazioni si traduca in ovuli fecondati e gli animali che utilizzano questo metodo di ovulazione, conigli e visoni, hanno una reputazione di successo procreativo.

La maggior parte dei mammiferi, tuttavia, ha un modello di ovulazione periodica, in cui la femmina ovula solo in determinati periodi dell’anno. Questo tempo ovulatorio è chiamato estro (o il suo equivalente inglese, “calore”). In questi casi, i segnali ambientali, in particolare la quantità e il tipo di luce durante il giorno, stimolano l’ipotalamo a rilasciare il fattore di rilascio delle gonadotropine. Questo fattore stimola il ipofisi per rilasciare le sue gonadotropine – ormone follicolo-stimolante (FSH) e ormone luteinizzante (LH) – che fanno proliferare le cellule del follicolo e secernono estrogeni. L’estrogeno entra in alcuni neuroni ed evoca il modello di comportamento di accoppiamento caratteristico della specie. Le gonadotropine stimolano anche la crescita follicolare e iniziano l’ovulazione. Pertanto, l’estro e l’ovulazione avvengono vicini.

Gli esseri umani hanno una variazione sul tema dell’ovulazione periodica. Sebbene le femmine umane abbiano un’ovulazione ciclica (in media circa una volta ogni 29,5 giorni) e nessun estro annuale definitivo, la maggior parte della fisiologia riproduttiva umana è condivisa con altri primati. La caratteristica periodicità dei primati nella maturazione e nel rilascio degli ovuli è calle d il ciclo mestruale perché comporta lo spargimento periodico di sangue e tessuto endoteliale dall’utero ad intervalli mensili. * Il ciclo mestruale rappresenta l’integrazione di tre cicli molto diversi: (1) il ciclo ovarico, la cui funzione è quella di maturare e rilascia un ovocita, (2) il ciclo uterino, la cui funzione è quella di fornire l’ambiente appropriato per la blastocisti in via di sviluppo, e (3) il ciclo cervicale, la cui funzione è quella di consentire allo sperma di entrare nel tratto riproduttivo femminile solo a il momento opportuno. Queste tre funzioni sono integrate attraverso gli ormoni dell’ipofisi, dell’ipotalamo e dell’ovaio.

La maggior parte degli ovociti nell’adulto le ovaie umane sono mantenute nella fase diplotenica prolungata della prima profase meiotica (spesso indicata come stato dictyate). Ciascun ovocita è avvolto da un follicolo primordiale costituito da un singolo strato di cellule epiteliali della granulosa e da uno strato meno organizzato di cellule tecali mesenchimali (Figura 19.29). Periodicamente, un gruppo di follicoli primordiali entra in una fase di crescita follicolare. Durante questo periodo, l’ovocita subisce un aumento di volume di 500 volte (corrispondente a un aumento del diametro dell’ovocita da 10 μm in un follicolo primordiale a 80 μm in un follicolo completamente sviluppato). Concomitante con la crescita degli ovociti è un aumento del numero di cellule follicolari della granulosa, che formano strati concentrici attorno all’ovocita. Questa proliferazione delle cellule della granulosa è mediata da un fattore paracrino, GDF9, un membro della famiglia TGF-β (Dong et al. 1996). Durante questo periodo di crescita, l’ovocita rimane nella fase dictyate. Il follicolo completamente sviluppato contiene quindi un grande ovocita circondato da diversi strati di cellule della granulosa. La parte più interna di queste cellule rimarrà con l’uovo ovulato, formando il cumulo che circonda l’uovo nell’ovidotto. Inoltre, durante la crescita del follicolo, si forma un antro (cavità), che si riempie di una complessa miscela di proteine, ormoni e altre molecole. Proprio come l’ovocita in maturazione sintetizza i fattori paracrini che consentono alle cellule del follicolo di proliferare, le cellule del follicolo secernono fattori di crescita e differenziazione (TGF-β2, VEGF, leptina, FGF2) che consentono all’ovocita di crescere e che portano i vasi sanguigni nella regione follicolare (Antczak et al. 1997).

In un dato momento, un piccolo gruppo di follicoli sta maturando. Tuttavia, dopo essere passati a un certo stadio, la maggior parte degli ovociti e dei loro follicoli muoiono. Per sopravvivere, il follicolo deve essere esposto agli ormoni gonadotropici e, “cogliendo l’onda” al momento giusto, deve cavalcarlo fino a quando non raggiunge il picco.Pertanto, affinché si verifichi la maturazione degli ovociti, il follicolo deve trovarsi a un certo stadio di sviluppo quando si verificano le ondate di gonadotropina.

Il primo giorno di sanguinamento vaginale è considerato il giorno 1 del ciclo mestruale ( Figura 19.30). Questo sanguinamento rappresenta la desquamazione del tessuto endometriale e dei vasi sanguigni che avrebbero aiutato l’impianto della blastocisti. Nella prima parte del ciclo (chiamata fase proliferativa o follicolare), l’ipofisi inizia a secernere quantità sempre più grandi di FSH. Eventuali follicoli in maturazione che hanno raggiunto un certo stadio di sviluppo rispondono a questo ormone con ulteriore crescita e proliferazione cellulare. L’FSH induce anche la formazione di recettori LH sulle cellule della granulosa. Poco dopo questo periodo di crescita iniziale del follicolo, l’ipofisi inizia a secernere LH. In risposta a LH, il blocco meiotico dictyate è rotto. Le membrane nucleari degli ovociti competenti si rompono ei cromosomi si assemblano per subire la prima divisione meiotica. Un insieme di cromosomi è mantenuto all’interno dell’ovocita e l’altro finisce nel piccolo corpo polare. Entrambi sono racchiusi dalla zona pellucida, che è stata sintetizzata dall’ovocita in crescita. È in questa fase che l’uovo verrà ovulato.

Le due gonadotropine, agendo insieme, causano il follicolo cellule per produrre quantità crescenti di estrogeni, che ha almeno cinque attività principali nel regolare l’ulteriore progressione del ciclo mestruale:

Fa sì che l’endometrio uterino inizi la sua proliferazione e si arricchisca di vasi sanguigni.

Assottiglia il muco cervicale, consentendo così allo sperma di entrare nelle porzioni interne del tratto riproduttivo.

Provoca un aumento del numero di recettori FSH sulle cellule della granulosa del follicoli maturi (Kammerman e Ross 1975) mentre l’ipofisi riduce la sua produzione di FSH. Stimola anche le cellule della granulosa a secernere l’ormone peptidico inibitore, che sopprime anche la secrezione di FSH ipofisario (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

A basse concentrazioni, inibisce la produzione di LH, ma ad alte concentrazioni, lo stimola.

A concentrazioni molto elevate e per lunghi periodi, gli estrogeni interagiscono con l’ipotalamo, inducendolo a secernere il fattore di rilascio delle gonadotropine.

Con l’aumento dei livelli di estrogeni come risultato della produzione follicolare, i livelli di FSH diminuiscono. I livelli di LH, tuttavia, continuano ad aumentare man mano che vengono secreti più estrogeni. Man mano che gli estrogeni continuano a essere prodotti (giorni 7-10), le cellule della granulosa continuano a crescere. A partire dal giorno 10, la secrezione di estrogeni aumenta notevolmente. Questo aumento è seguito a metà ciclo da un’enorme ondata di LH e da una più piccola scarica di FSH. Esperimenti con scimmie femmine hanno dimostrato che l’esposizione dell’ipotalamo a più di 200 pg di estrogeni per millilitro di sangue per più di 50 ore provoca la secrezione ipotalamica del fattore di rilascio delle gonadotropine. Questo fattore causa il successivo rilascio di FSH e LH dall’ipofisi. Entro 10-12 ore dal picco della gonadotropina, l’uovo viene ovulato (Figura 19.31; Garcia et al. 1981).

Sebbene il meccanismo dettagliato dell’ovulazione non sia ancora noto, l’espulsione fisica dell’ovocita maturo dal follicolo sembra essere dovuta a un Aumento indotto da LH di collagenasi, attivatore del plasminogeno e prostaglandine all’interno del follicolo (Lemaire et al. 1973). L’mRNA per l’attivatore del plasminogeno è rimasto dormiente nel citoplasma degli ovociti. LH fa sì che questo messaggio venga poliadenilato e tradotto in questa potente proteasi (Huarte et al. 1987). Le prostaglandine possono causare contrazioni localizzate nella muscolatura liscia dell’ovaio e possono anche aumentare il flusso di acqua dai capillari ovarici, aumentando la pressione del fluido nell’antro (Diaz-Infante et al. 1974; Koos e Clark 1982). Se la sintesi delle prostaglandine ovariche è inibita, l’ovulazione non ha luogo. Inoltre, la collagenasi e la proteasi attivatrice del plasminogeno allentano e digeriscono la matrice extracellulare del follicolo (Beers et al. 1975; Downs e Longo 1983). Il risultato di LH, quindi, è un aumento della pressione follicolare accoppiato con la degradazione della parete follicolare. Viene digerito un buco attraverso il quale l’ovulo può scoppiare.

Dopo l’ovulazione, inizia la fase luteale del ciclo mestruale.Le cellule rimanenti del follicolo rotto, sotto la continua influenza di LH, diventano il corpo luteo. (Sono in grado di rispondere a questo LH perché il picco di FSH li stimola a sviluppare ancora più recettori di LH.) Il corpo luteo secerne alcuni estrogeni, ma la sua secrezione predominante è il progesterone. Questo ormone steroideo circola nell’utero, dove completa il lavoro di preparazione del tessuto uterino per l’impianto della blastocisti, stimolando la crescita della parete uterina e dei suoi vasi sanguigni. Il blocco del recettore del progesterone con lo steroide sintetico mifepristone (RU486) arresta l’ispessimento della parete uterina e impedisce l’impianto di una blastocisti † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). Il progesterone inibisce anche la produzione di FSH, impedendo così la maturazione di altri follicoli e ovuli. (Per questo motivo, nelle pillole anticoncezionali è stata utilizzata una combinazione di estrogeni e progesterone. La crescita e la maturazione di nuovi ovuli sono impedite finché l’FSH è inibito.)

Se l’ovulo non viene fecondato, il corpo luteo degenera, la secrezione di progesterone cessa e la parete uterina viene rimossa. Con la diminuzione dei livelli sierici di progesterone, l’ipofisi secerne nuovamente l’FSH e il ciclo si rinnova. Tuttavia, se si verifica la fecondazione, il trofoblasto secerne un nuovo ormone, la luteotropina, che fa sì che il corpo luteo rimanga attivo e che i livelli sierici di progesterone rimangano alti. Pertanto, il ciclo mestruale consente la maturazione periodica e l’ovulazione degli ovuli umani e consente all’utero di svilupparsi periodicamente in un organo in grado di nutrire un organismo in via di sviluppo per 9 mesi.

L’uovo e lo sperma moriranno entrambi se non si incontrano. Ora siamo tornati al punto di partenza: la fase è pronta per la fecondazione. Come riconosce F. R. Lillie nel 1919, “Gli elementi che si uniscono sono cellule singole, ciascuna in punto di morte; ma dalla loro unione si forma un individuo ringiovanito, che costituisce un anello nel processo eterno della Vita”.