Il termine malattia da attivazione dei mastociti (MCAD) denota un insieme di disturbi caratterizzati da (1) accumulo di mastociti patologici in uno o tutti gli organi e tessuti e / o (2) rilascio anomalo di sottoinsiemi variabili di mediatori dei mastociti. È stata proposta una classificazione che differenzia diversi tipi e sottoclassi di MCAD (Tabella 1). La sottoclasse tradizionalmente riconosciuta chiamata mastocitosi sistemica (SM) comprende disturbi caratterizzati da determinati risultati immunoistochimici patologici e mutazionali (i criteri dell’OMS; Tabella 2;) che sono suddivisi in diversi sottotipi (Tabella 1). D’altra parte, la sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS) presenta un quadro clinico complesso di più sintomi indotti da mediatori dei mastociti, mancato rispetto dei criteri dell’OMS per la diagnosi di SM ed esclusione di diagnosi differenziali rilevanti. I sintomi osservati nei pazienti con MCAS sono poco, se non nessuno, diversi da quelli osservati nei pazienti con SM. I pazienti presentano pattern di sintomi variabili e spesso fluttuanti (Tabella 3;) che dipendono dalle risposte dei tessuti ai mediatori dei mastociti rilasciati sia spontaneamente che in risposta agli stimoli scatenanti.
Una rara variante di MCAD è la leucemia dei mastociti (MCL; Tabella 1). Questa neoplasia mastocitaria aggressiva è definita dall’aumento del numero di mastociti negli strisci di midollo osseo (≥20%) e dai mastociti circolanti (rivisti in). I pazienti in genere soffrono di organopatia rapidamente progressiva che coinvolge il fegato, il midollo osseo e altri organi. Il midollo osseo mostra tipicamente un’infiltrazione densa e diffusa di mastociti. Nel tipico MCL, i mastociti rappresentano oltre il 10% dei leucociti del sangue. In un gruppo più piccolo di pazienti, si verifica pancitopenia e i mastociti rappresentano meno del 10% (variante aleucemica del MCL). La prognosi nel MCL è sfavorevole. La maggior parte dei pazienti sopravvive meno di 1 anno e risponde male ai farmaci citoriduttivi o alla chemioterapia.
La malattia da attivazione dei mastociti in generale è stata a lungo considerata rara. Tuttavia, sebbene SM e MCL come definiti dai criteri dell’OMS siano veramente rari, risultati recenti suggeriscono che l’MCAS è un disturbo abbastanza comune. Sono state presentate prove per un coinvolgimento causale dei mastociti patologicamente attivi non solo nella patogenesi di SM e MCAS, ma anche nell’eziologia dell’anafilassi idiopatica, della cistite interstiziale, di alcuni sottogruppi di fibromialgia e di alcuni sottogruppi di sindrome dell’intestino irritabile.
Patogenesi
Mutazioni nelle chinasi (in particolare nel kit tirosin chinasi) e negli enzimi e recettori (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-chinasi, ligasi E3 codificata c-Cbl, recettore H4 dell’istamina) che sono crucialmente coinvolti nella regolazione dell’attività dei mastociti sono stati identificati come necessari per stabilire una popolazione di mastociti clonali, ma devono essere aggiunte altre anomalie ancora da determinare per lo sviluppo di una malattia clinicamente sintomatica (; ulteriori riferimenti qui). Le osservazioni che la stessa mutazione del KIT (es. D816V) può essere associata sia a una buona prognosi che alla progressione verso la malattia avanzata e che la mutazione D816V è stata rilevata anche in soggetti sani evidenziano il ruolo potenziale di altri fattori nel determinare la progressione / esito della malattia. Recenti scoperte suggeriscono che le alterazioni immunoistochimiche e morfologiche che costituiscono i criteri dell’OMS per SM (formazione di cluster di mastociti; morfologia a forma di fuso dei mastociti; espressione di CD25 sui mastociti; Tabella 2) sono causalmente correlate e specifiche per l’evento di una mutazione nel codone 816 del kit tirosin chinasi nei mastociti colpiti. Un altro aspetto che limita il valore diagnostico di questa mutazione è che durante la progressione dell’SM il mutante Kit D816V può scomparire (; propria osservazione inedita). Nel loro insieme, le recenti scoperte genetiche suggeriscono che i sottotipi clinicamente diversi di MCAD (che comprendono SM, MCL e MCAS) dovrebbero essere considerati più accuratamente come presentazioni variabili di un comune processo di radice generico di disfunzione dei mastociti che come malattie distinte.
Diagnostica clinica
La MCAD viene sospettata per la prima volta su basi cliniche, sulla base del riconoscimento di sintomi compatibili con i mediatori dei mastociti e, in alcuni, sull’identificazione di lesioni cutanee tipiche. La presentazione clinica di MCAD è molto varia, poiché sia a causa della distribuzione diffusa dei mastociti che della grande eterogeneità dei modelli di espressione dei mediatori aberranti, i sintomi possono verificarsi praticamente in tutti gli organi e tessuti (Tabella 3). Inoltre, i sintomi si verificano spesso in modo temporalmente sfalsato, aumentando e diminuendo nel corso di anni o decenni. I sintomi spesso si manifestano inizialmente durante l’adolescenza o anche durante l’infanzia o l’infanzia, ma sono riconosciuti solo in retrospettiva come correlati a MCAD. Le caratteristiche cliniche e il decorso variano notevolmente e vanno da molto indolenti con un’aspettativa di vita normale a molto aggressivi con tempi di sopravvivenza ridotti. L’esame obiettivo dovrebbe includere l’ispezione per un vasto assortimento di tipi di lesioni cutanee, test per il dermatografismo (segno di Darier) e la palpazione per l’epatosplenomegalia e la linfoadenopatia. Un algoritmo diagnostico è mostrato nella Figura 1. Riconoscimento di una sindrome da rilascio di mediatori dei mastociti, vale a dire un modello di sintomi causato dall’aumento non regolamentato del rilascio di mediatori dai mastociti, può essere aiutato dall’uso di una lista di controllo convalidata che elenca i complessi di reclamo da considerare. Oltre al rilevamento della costellazione clinica caratteristica dei risultati, deve indagare se i livelli dei mediatori specifici dei mastociti triptasi, istamina ed eparina sono elevati nel sangue, se l’escrezione del metabolita istamina metilistamina nelle urine è aumentata e se l’eosinofilia, basofilia o monocitosi correlata all’attività dei mastociti in si può osservare il sangue Altri utili marcatori abbastanza specifici per i mastociti includono i cromograni sierici n A (in assenza di insufficienza cardiaca e renale, cancro neuroendocrino e uso di inibitori della pompa protonica) e isoforme sieriche e urinarie dei leucotrieni e delle prostaglandine (ad es. leucotriene E4, prostaglandina D2 e prostaglandina 9α, 11βPGF2). Insieme a una presentazione clinica caratteristica, i marker anormali possono essere di rilevanza diagnostica, terapeutica e prognostica. Tuttavia, rimane incerto se la dimostrazione di un innalzamento dei marcatori di attività dei mastociti sia assolutamente necessaria per la diagnosi di MCAD perché (1) molte condizioni (p. Es., Enzimi degradanti, molecole complessanti, pH dei tessuti) possono attenuare o impedire la fuoriuscita di mediatori esocitati dai tessuti nel sangue, (2) solo una manciata degli oltre 60 mediatori dei mastociti rilasciabili può essere rilevata mediante tecniche commerciali di routine e (3) la sindrome da rilascio del mediatore può essere dovuta a una cascata di amplificazione di basofili, eosinofili e generale attivazione dei leucociti indotta dalla liberazione di pochi mediatori dei mastociti che, ancora una volta, potrebbero non essere rilevabili dalle attuali tecniche.
Algoritmo diagnostico.
Quando pertinenti diagnosi differenziali di una malattia da attivazione dei mastociti (Tabella 4) che può presentare mediatore dei mastociti sono esclusi i sintomi indotti dall’attivazione dei normali mastociti (p. es., allergia) o dall’espressione non specifica dei mastociti di mediatori (p. es., cancro neuroendocrino), la causa della sindrome da rilascio di mediatori mastocitari deve risiedere nella aumento incontrollato dell’attività dei mastociti patologicamente alterati. I pazienti con la maggior parte dei tipi di MCAD spesso inizialmente godono di intervalli senza sintomi intervallati da periodi sintomatici. Nel tempo, gli intervalli senza sintomi si accorciano e, infine, i sintomi diventano cronici con un’intensità che fluttua ma con una tendenza generale verso un aumento costante dell’intensità. Seguendo i criteri diagnostici rivisti proposti (Tabella 2;), MCAD viene diagnosticato se vengono soddisfatti entrambi i criteri principali o un criterio principale e almeno un criterio minore. Dopo la diagnosi clinica, di solito si raccomanda una biopsia del midollo osseo perché sulla base delle informazioni attuali non è possibile prevedere se le alterazioni genetiche che inducono l’attività patologica dei mastociti nei mastociti colpiti non abbiano anche indotto disturbi nei lignaggi ematopoietici non mastocitari. È stato dimostrato che la SM dovuta alle mutazioni del codone 816 è associata a neoplasie mieloidi (e, meno frequentemente, a neoplasie a cellule B) abbastanza frequentemente da giustificare una biopsia midollare di routine quando si sospetta SM (p. Es., Aumento della triptasi sierica secondo i criteri dell’OMS, frequente eventi anafilattoidi non provocati). La frequenza di scoperta di neoplasie ematologiche associate alla biopsia midollare al momento della diagnosi di MCAS rimane poco chiara, ma nella nostra esperienza appare molto bassa. Tuttavia, un sottoprodotto della biopsia midollare è che l’analisi immunoistochimica del campione può consentire la classificazione della malattia da attivazione dei mastociti come SM definita dai criteri dell’OMS o come MCAS (Tabella 2).In questo contesto, si deve considerare che, a causa della distribuzione tipicamente irregolare dell’infiltrazione dei mastociti nelle ossa, una singola biopsia del midollo non riesce a trovare la mastocitosi sistemica nel midollo per circa un sesto delle volte.
Un decorso aggressivo di MCAD è caratterizzato e definito da organopatia causata da infiltrazione patologica di vari organi da mastociti neoplastici che inducono una compromissione della funzione degli organi. L’organopatia dovuta all’infiltrazione dei mastociti è indicata dai risultati definiti C-reperti: (1) citopenia (i) significativa (i); (2) epatomegalia con compromissione della funzionalità epatica dovuta a infiltrazione dei mastociti, spesso con ascite; (3) splenomegalia con ipersplenismo; (4) malassorbimento con ipoalbuminemia e perdita di peso; (5) compromissione pericolosa per la vita della funzione degli organi in altri sistemi di organi; (6) osteolisi e / o osteoporosi grave con fratture patologiche. Le lesioni cutanee simili all’orticaria pigmentosa sono generalmente assenti. A differenza del MCL, lo striscio di midollo osseo mostra meno del 20% di mastociti (rivisto in). L’infiltrazione dei mastociti con organomegalia ma senza disfunzione d’organo terminale (epatomegalia, splenomegalia, linfoadenopatia, alterazioni del midollo osseo) è un riscontro B e può verificarsi in una sottovariante di SM (SM fumante) con elevato carico di mastociti.
Trattamento delle malattie da attivazione dei mastociti
La pietra angolare della terapia è evitare fattori scatenanti identificabili per la degranulazione dei mastociti come veleni di animali, temperature estreme, irritazione meccanica, alcol o farmaci (p. Es., Aspirina, agenti di radiocontrasto , alcuni agenti anestetici). I singoli pazienti possono avere modelli di tolleranza variabili ed elenchi di evitamento, ma non è raro anche non avere trigger identificabili e affidabili.
Il trattamento farmacologico dei pazienti MCAD è altamente individualizzato. Le terapie curative non sono disponibili e ogni paziente MCAD deve essere trattato in base ai suoi sintomi e complicanze. Indipendentemente dalla presentazione clinica specifica di MCAD, la terapia basata sull’evidenza consiste in antistaminici, antistaminici e composti stabilizzanti la membrana dei mastociti (terapia di base, Tabella 5) integrati, se necessario, da farmaci che mirano a sintomi o complicanze indotti dai mediatori dei mastociti individuali ( terapia sintomatica, tabella 5). I primi indizi di successo con una determinata terapia si vedono solitamente entro 4 settimane una volta che è stato raggiunto un dosaggio adeguato. Molteplici modifiche simultanee nel regime farmacologico sono scoraggiate poiché tali possono confondere l’identificazione della terapia specifica responsabile di un dato miglioramento (o deterioramento). Gli agenti inefficaci o dannosi devono essere interrotti prontamente. Se i sintomi sono resistenti alla terapia, come passo terapeutico successivo verso la riduzione dell’attività dei mastociti e quindi la diminuzione del rilascio del mediatore, può essere preso in considerazione il trattamento con prednisone, ciclosporina (ciclosporina A), metotrexato a basso dosaggio o azatioprina. Recentemente, il trattamento anti-IgE con l’anticorpo monoclonale murino umanizzato omalizumab ha alleviato i sintomi ad alta intensità di MCAD. Poiché il trattamento con omalizumab ha un profilo rischio-beneficio accettabile, deve essere considerato nei casi di MCAD resistente alla terapia basata sull’evidenza. Recentemente, è stata studiata una terapia a bersaglio molecolare con inibitori della tirosin chinasi come imatinib mesilato, dasatinib e midostaurina. Come per tutti i farmaci utilizzati nella terapia della MCAD, il loro successo terapeutico sembra dipendere fortemente dal singolo paziente. In studi formali su pazienti affetti da SM, sebbene gli inibitori della chinasi abbiano ridotto il carico dei mastociti come riflesso dalla normalizzazione istologica nel midollo osseo e migliorato i marcatori surrogati di laboratorio, nella migliore delle ipotesi è stato ottenuto solo un miglioramento parziale dei sintomi correlati al mediatore. Tuttavia, in alcuni casi clinici, imatinib e dasatinib sono stati significativamente efficaci nell’alleviare i sintomi. Nonostante i potenziali effetti avversi significativi di questi farmaci, una sperimentazione terapeutica può essere giustificata in singoli casi in una fase iniziale. Dato che PI3K / AKT / mTOR è una delle vie di segnalazione a valle sovraregolate dal Kit attivato, in teoria gli inibitori di mTOR (p. Es., Sirolimus, temsirolimus, everolimus) potrebbero avere utilità in MCAD, ma ad oggi l’unico studio di questa nozione (everolimus SM) non ha mostrato alcuna attività clinica significativa.
Una situazione difficile è il verificarsi di anafilassi pericolosa per la vita in pazienti con MCAD. Se l’anafilassi è provocata da un allergene noto, in particolare veleno di imenotteri, deve essere presa in considerazione l’immunoterapia con il riconoscimento dei potenziali rischi.In caso di episodi anafilattoidi ripetuti potenzialmente letali, l’auto-somministrazione di epinefrina su richiesta è stata raccomandata come approccio appropriato.
Nei pazienti con varianti di alto grado di MCAD (presenza di risultati C) e un decorso clinico progressivo, sono raccomandati farmaci citoriduttivi che vengono prescritti insieme a farmaci di tipo anti-mediatore. Le potenziali opzioni terapeutiche sono l’interferone α e la 2-clorodeossiadenosina (2-CdA, cladribina). L’interferone α è spesso combinato con il prednisone ed è comunemente usato come terapia citoriduttiva di prima linea per SM aggressivo. Migliora l’organopatia correlata all’SM in una percentuale di casi, ma è associata a notevoli effetti avversi (ad es. Sintomi simil-influenzali, mielosoppressione, depressione, ipotiroidismo), che possono limitarne l’uso nella MCAD. L’interferone α PEGilato si è dimostrato efficace quanto la forma non PEGilata e meno tossica in alcune malattie mieloproliferative croniche, ma non è stato studiato specificamente nella MCAD. La 2-clorodeossiadenosina (2-CdA) è generalmente riservata al trattamento di ultima scelta dei pazienti con SM aggressivo che sono refrattari o intolleranti all’interferone-α. Le potenziali tossicità di 2-CdA includono mielosoppressione e linfopenia significativa e potenzialmente prolungata con aumentato rischio di infezioni opportunistiche. I pazienti che falliscono la terapia con interferone-α e 2-CdA sono candidati per farmaci sperimentali. Tuttavia, tali manovre terapeutiche e i loro potenziali effetti benefici devono essere bilanciati contro il rischio a lungo termine e gli effetti collaterali gravi di queste terapie (spesso immunosoppressive e / e mutagene). La polichemioterapia, inclusi i regimi di induzione intensivi del tipo utilizzato nel trattamento della leucemia mieloide acuta, così come la terapia ad alte dosi con salvataggio delle cellule staminali, rappresentano approcci sperimentali limitati a pazienti rari e selezionati. È stato segnalato che una varietà di altri agenti hanno attività in vitro contro almeno alcune mutazioni associate a MCAD e potrebbero avere un ruolo futuro nel trattamento di questa malattia.
Non esistono ancora strumenti per prevedere quale specifica il regime terapeutico sarà ottimale per il singolo paziente MCAD. Tuttavia, specialmente nella malattia non aggressiva (che comprende la grande maggioranza dei pazienti), un miglioramento almeno parziale è solitamente ottenibile con un regime o un altro, e quindi il medico è obbligato a persistere con prove terapeutiche fino a quando non rimangono opzioni. Infine, sebbene gli studi clinici in MCAD siano rari, l’arruolamento in questi deve essere una priorità.