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Pubblicato: maggio 1999

Farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD) per Artrite reumatoide: vantaggi e rischi

Aggiornamento del prescrittore 18: 4-12
maggio 1999

Dr Andrew Harrison, reumatologo, docente senior di medicina, Wellington School of Medicine, Nuova Zelanda

Reumatologi e medici generici hanno una responsabilità condivisa per la cura dei pazienti con artrite reumatoide (AR) che assumono farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). La valutazione da parte di un reumatologo è raccomandata entro 3 mesi dalla comparsa dei sintomi da AR. Poiché i DMARD possono essere tossici, è necessario eseguire un’analisi del rapporto rischio / beneficio prima di iniziare la terapia. Una meta-analisi ha dimostrato che il metotrexato e la sulfasalazina hanno un’efficacia relativamente alta e una bassa tossicità, gli antimalarici hanno un’efficacia moderata e una bassa tossicità e l’oro intramuscolare ha un’efficacia moderata ma una tossicità relativamente alta. La pratica corrente favorisce l’uso di metotrexato, sulfasalazina e idrossiclorochina (somministrati in monoterapia o in combinazione) rispetto ad altri agenti come d-penicillamina, azatioprina e sali d’oro.
Metotrexato: effetti avversi – nausea & stomatite (comune), soppressione del midollo osseo, malattia del fegato & polmonite interstiziale (più rara ma potenzialmente grave). Monitoraggio – CXR basale, CBC, LFT e creatinina sierica, CBC ripetuto, LFT e creatinina sierica ogni 4-8 settimane.
Sulfasalazina: effetti avversi – nausea, eruzione cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, neutropenia (2%) & anemia aplastica. Monitoraggio – CBC di base & LFT. Ripeti l’emocromo ogni 2-4 settimane per i primi tre mesi, poi ogni tre mesi.
Idrossiclorochina: effetti avversi: nausea, eruzione cutanea, soppressione del midollo osseo, agranulocitosi, anemia aplastica e danni alla cornea e alla retina a dosi più elevate. Monitoraggio: creatina sierica al basale. Revisione di routine da parte di un oftalmologo ogni 6-12 mesi in coloro che assumono > 6,5 mg / kg / die e / o negli anziani, in quelli con insufficienza renale o durata del trattamento superiore a 10 anni .

Prevedere l’esito dell’AR importante per una gestione ottimale
I vantaggi includono la soppressione dell’infiammazione & la riduzione al minimo della perdita di funzione
Singoli farmaci: benefici e rischi
Sulfasalazina
Metotrexato
Antimalarici
Composti dell’oro
Azatioprina
D-Penicillamina
Ciclosporina A
Efficacia relativa e tossicità dei DMARD
Strategie di trattamento e terapia di combinazione
Conclusione

Questo articolo esamina i benefici e i rischi dei farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD) assunti per l’artrite reumatoide (RA). Mentre i reumatologi iniziano la terapia DMARD, i medici generici devono essere consapevoli delle potenziali reazioni avverse e condividere la responsabilità del monitoraggio dei pazienti.

Prevedere l’esito dell’AR è importante per una gestione ottimale

L’AR è un una malattia che può avere un decorso benigno con una perdita della funzione a lungo termine scarsa o nulla, o all’altro estremo, può portare a grave morbilità con rapida perdita della funzione. L’AR causa un aumento della mortalità. Nel complesso, la sopravvivenza dall’esordio dell’AR è simile alla malattia coronarica e al linfoma di Hodgkin.1 Poiché la tendenza alla distruzione articolare è maggiore nelle prime fasi della malattia2, è auspicabile iniziare il trattamento il prima possibile. D’altra parte, l’esposizione non necessaria di pazienti con probabilità di un esito più favorevole ai rischi della terapia DMARD dovrebbe, se possibile, essere evitata.

Al fine di ottimizzare l’intensità del trattamento in base al il probabile esito dell’individuo, le decisioni di prescrizione dovrebbero tenere conto di una valutazione dei predittori di esito.2 Sono stati identificati numerosi predittori di esito avverso nell’AR, inclusi marcatori elevati di attività della malattia, sieropositività per il fattore reumatoide, presenza di un epitopo condiviso da HLA DR1 e DR4, stato funzionale scarso e anomalie radiografiche.3 Il profilo di rischio dell’individuo per esito avverso è anche prezioso per decidere chi riceve una terapia a bassa tossicità con l’obiettivo di sollievo sintomatico e chi è trattato in modo aggressivo con un regime di combinazione potenzialmente tossico di uno o più DMARD, corticosteroidi e FANS. Questa decisione è meglio lasciare al reumatologo. Poiché il potenziale di danno è maggiore nelle prime fasi della malattia, si raccomanda che tutti i pazienti con sospetta AR siano indirizzati a un reumatologo per la valutazione entro tre mesi dalla comparsa dei primi sintomi.

I vantaggi includono la soppressione dell’infiammazione & la riduzione al minimo della perdita di funzione

Il valore di un DMARD è misurato dalla sua capacità di sopprimere l’attività infiammatoria su un lungo lasso di tempo migliorando così la funzione quotidiana e sulla capacità di prevenire, ridurre o ritardare i cambiamenti distruttivi che possono provocare la perdita permanente della funzione. Un DMARD può anche avvantaggiare il paziente riducendo la necessità di altri farmaci, ad es. corticosteroidi e FANS, che possono avere un maggiore potenziale di tossicità rispetto al DMARD.4

Negli studi clinici sui DMARD nell’AR, l’esito viene solitamente misurato in base a dati clinici (ad es. numero di articolazioni dolenti o gonfie), laboratorio ( es. ESR, CRP) e parametri radiografici (es. numero di erosioni ).5 Per vari motivi, è normale osservare che circa il 30% dei soggetti nel braccio placebo di tali studi mostra un miglioramento dei parametri clinici.6 Il valore di a Il DMARD non può, quindi, essere adeguatamente valutato con studi che non hanno placebo o controlli di trattamento alternativo.

Singoli farmaci: benefici e rischi

Salvo diversa indicazione, le raccomandazioni di monitoraggio fornite in questo sezione sono quelle dell’American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazine

Studi controllati con placebo hanno dimostrato che la sulfasalazina è un DMARD efficace nel trattamento dell’AR. Oltre a sopprimere i marcatori dell’attività infiammatoria, è stato dimostrato che rallenta la progressione dei cambiamenti erosivi sui raggi X.

Effetti collaterali minori includono la nausea, che è spesso transitoria durante i primi giorni di trattamento . Ciò può essere ridotto al minimo introducendo il farmaco a basse dosi e aumentando alla dose di mantenimento abituale di due o tre grammi al giorno in un regime due volte al giorno (Salazopyrin-EN). Rash cutaneo, tipicamente maculo-papulare e pruriginoso, si verifica nel 4-5% dei pazienti. È stata segnalata la sindrome di Stevens-Johnson. L’oligospermia reversibile può provocare una riduzione della fertilità. Effetti collaterali più gravi, inclusa la neutropenia potenzialmente fatale o l’anemia aplastica, sono rari. L’incidenza della neutropenia indotta dalla sulfasalazina è stata stimata fino al 2% nei pazienti con artrite reumatoide, ma la maggior parte dei casi è reversibile con la sospensione del farmaco.8 Il Centro per il monitoraggio delle reazioni avverse ha 3 segnalazioni di leucopenia con sulfasalazina (una fatale) e il database dell’OMS contiene circa 700 segnalazioni di discrasie ematiche con questo farmaco.

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC e LFT di base. CBC ogni 2-4 settimane per i primi tre mesi, poi ogni tre mesi.

Metotrexato

Diversi studi randomizzati controllati con placebo hanno dimostrato che il metotrexato ha un effetto benefico significativo sull’attività della malattia in RA. È stato anche dimostrato che il metotrexato rallenta la velocità di progressione delle erosioni e il restringimento dello spazio articolare negli studi radiografici.9

Molti degli effetti collaterali sono dovuti all’inibizione del metabolismo dei folati (p. Es., Nausea, stomatite, soppressione del midollo). Poiché gli effetti benefici del metotrexato nell’AR non sono in gran parte correlati all’inibizione dei folati, la somministrazione di una singola dose settimanale di acido folico, da 5 a 10 mg, può comportare una significativa riduzione della tossicità senza perdita di efficacia.10

Il metotrexato ha superato altri DMARD in una meta-analisi di studi di confronto tra efficacia e tossicità11 e più pazienti sono rimasti in terapia con metotrexato dopo cinque anni rispetto ad altri DMARD.12 Tuttavia, l’entusiasmo per l’uso del metotrexato è limitato da due reazioni avverse potenzialmente gravi che possono non si risolve con la cessazione del trattamento:

Malattia del fegato: la malattia del fegato indotta da metotrexato è caratterizzata da alterazioni fibrotiche che possono progredire in cirrosi. Gli studi iniziali hanno sovrastimato l’incidenza e la gravità della malattia epatica indotta dal metotrexato. L’incidenza della tossicità reale è probabilmente dell’ordine di 1 paziente su 1000 con AR in un periodo di trattamento di cinque anni.13 Sebbene la biopsia epatica di routine non sia raccomandata, i pazienti che hanno un aumento persistente dell’AST possono richiedere una biopsia epatica per garantire che il trattamento continui. non è dannoso.13

Polmonite interstiziale: si tratta di una complicanza rara ma potenzialmente fatale del trattamento con metotrexato. I fattori di rischio per il polmone da metotrexato non sono ben compresi, ma possono includere una malattia polmonare preesistente o una radiografia del torace anormale. I pazienti che assumono metotrexato che si presentano con tosse secca, mancanza di respiro durante lo sforzo, malessere, febbre e crepitii diffusi all’auscultazione devono interrompere l’assunzione di metotrexato fino a una valutazione ulteriore. La radiografia del torace può essere normale. La diagnosi differenziale include la polmonite da Pneumocystis carinii e può essere necessaria la broncoscopia per escluderla. I corticosteroidi vengono spesso somministrati per la polmonite interstiziale indotta da metotrexato, sebbene sia ancora da dimostrare se ciò sia utile.10 Nel caso in cui un paziente sviluppi sintomi indicativi di polmonite da metotrexato, il paziente o il medico di base deve contattare il reumatologo che predisporrà le indagini appropriate.

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC basale, LFT, creatinina sierica e x- torace raggio. CBC, LFT e creatinina sierica ogni 4-8 settimane.

Nota: il metotrexato viene somministrato come dose settimanale nell’AR. Ci sono state segnalazioni all’estero di pazienti deceduti a seguito della somministrazione involontaria di metotrexato come dose giornaliera.

Antimalarici

La clorochina e l’idrossiclorochina sono state entrambe utilizzate per il trattamento dell’AR , sebbene studi controllati sugli antimalarici nell’AR abbiano coinvolto quasi tutti l’idrossiclorochina e si ritiene che la tossicità sia maggiore con la clorochina. Diversi studi randomizzati controllati hanno dimostrato che l’idrossiclorochina è superiore al placebo per quanto riguarda l’attività della malattia nel trattamento dell’AR.14 È stato riscontrato che l’idrossiclorochina e la sulfasalazina hanno effetti simili sull’attività della malattia, sebbene la sulfasalazina fosse significativamente superiore all’idrossiclorochina nella prevenzione del danno articolare misurato radiograficamente .15

Effetti collaterali minori includono nausea ed eruzione cutanea. La soppressione del midollo osseo è rara, ma possono verificarsi agranulocitosi o anemia aplastica potenzialmente fatali. Il monitoraggio dell’emocromo non è generalmente considerato necessario. Molta attenzione è stata prestata al danno corneale e retinico che può verificarsi a seguito del trattamento con antimalarici. Uno studio recente ha dimostrato che i pazienti con artrite reumatoide che assumevano una dose giornaliera inferiore a 6,5 mg / kg di idrossiclorochina non erano a maggior rischio di complicanze oculari. Gli autori hanno concluso che il monitoraggio oftalmologico regolare probabilmente non era giustificato.16

Raccomandazioni per il monitoraggio: creatinina sierica al basale. Revisione di routine da parte di un oftalmologo ogni 6-12 mesi in coloro che assumono > 6,5 mg / kg / die di idrossiclorochina e / o in quelli con insufficienza renale o negli anziani o con durata del trattamento superiore a dieci anni.16

Composti dell’oro

Sebbene l’auranofin abbia dimostrato di essere superiore al placebo nel trattamento dell’AR, è meno efficace dell’oro iniettabile. Auranofin ha una bassa incidenza di tossicità grave, ma la frequenza complessiva degli effetti collaterali (es.eruzione cutanea, diarrea) è più alta con auranofin rispetto a qualsiasi altro DMARD. La sua utilità è, quindi, limitata dalla bassa efficacia e dalla scarsa tollerabilità.

Il sodio aurotiomalato (Myocrisin) è un sale d’oro iniettabile che ha dimostrato di avere un’efficacia simile alla sulfasalazina, alla d-penicillamina e al metotrexato, ma con una tossicità notevolmente maggiore rispetto a questi farmaci.11 Esistono dati contrastanti sulla questione se l’oro iniettabile prevenga la progressione delle erosioni radiografiche. Gli effetti collaterali possono includere eruzione cutanea, stomatite, trombocitopenia, proteinuria e sindrome nefrosica. La polmonite interstiziale (polmone d’oro) è una complicanza rara ma potenzialmente fatale del trattamento con l’oro.17

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC basale, creatinina, stick urinario per proteine. CBC e dipstick urinario ogni 1 o 2 settimane per le prime 20 settimane, quindi con ogni iniezione.

Azatioprina

L’azatioprina ha dimostrato di essere utile nel trattamento dell’AR, ma non influenza la progressione dei cambiamenti radiografici.17 La sua efficacia è stata trovata paragonabile a quella dell’idrossiclorochina, della d-penicillamina e della ciclosporina. Nella meta-analisi di Felson, l’azatioprina aveva una tossicità simile alla sulfasalazina e al metotrexato, ma era meno efficace. La sua efficacia era simile a quella degli antimalarici, ma aveva una maggiore tossicità.11

Effetti collaterali transitori possono includere nausea, stomatite e soppressione del midollo osseo. L’epatite e la pancreatite sono rare. C’è stata preoccupazione per un potenziale aumento del rischio di linfoma. Sebbene i riceventi di trapianto siano a maggior rischio di linfoma, ci sono prove contrastanti per un aumento del rischio di malignità linfoproliferativa nei pazienti con AR.

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC basale, creatinina sierica, LFT. CBC ogni 1-3 mesi.

D-penicillamina

A dosi superiori a 500 mg / giorno, la d-penicillamina ha dimostrato di essere benefica nel trattamento dell’AR. È stato dimostrato che ha un’efficacia simile a metotrexato, oro iniettabile, azatioprina e idrossiclorochina.17 Non ci sono prove che la d-penicillamina rallenti la progressione del danno radiografico. Gli effetti avversi possono includere eruzione cutanea, alopecia, alterazione del gusto, stomatite e disturbi gastrointestinali. Possono verificarsi leucopenia, trombocitopenia e anemia aplastica, così come l’ematuria e la sindrome nefrosica che richiedono monitoraggio. Raramente possono svilupparsi sindromi autoimmuni, tra cui LES, polimiosite, sindrome di Goodpasture e miastenia gravis.17

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC basale, creatinina, stick urinario per proteine. CBC e stick di misurazione delle urine per le proteine ogni 2 settimane fino a quando il dosaggio non è stabile, quindi ogni 1 o 3 mesi.

Ciclosporina A

In studi controllati con placebo, la ciclosporina ha dimostrato di migliorare le manifestazioni cliniche dell’AR e di ridurre la progressione delle erosioni radiografiche.18 In Nuova Zelanda, la formulazione di microemulsione Neoral è approvato e finanziato per l’uso nell’artrite reumatoide grave a condizione che siano soddisfatti determinati criteri (vedere la scheda farmaceutica).

L’effetto avverso più importante è la nefrotossicità che deve essere monitorata con registrazioni della pressione sanguigna e misurazioni della creatinina sierica. Questo può essere acuto, mediato dalla vasocostrizione renale o cronico, con conseguente danno permanente ai reni. Il rischio di iperplasia gengivale può essere ridotto con una meticolosa igiene orale. Altri effetti collaterali includono irsutismo, tremore, parestesia e cefalea.17

Raccomandazioni per il monitoraggio: CBC basale, creatinina (in due diverse occasioni), acido urico, LFT e pressione sanguigna (in due diverse occasioni). Creatinina sierica ogni 2 settimane fino a stabilità del dosaggio, poi mensilmente. CBC periodico, elettroliti e LFT.

Efficacia relativa e tossicità dei DMARD

Gli studi di analisi della tabella di vita che confrontano i tassi di abbandono per l’uso di DMARD riflettono l’efficacia di un farmaco come percepita dal paziente e dal medico, nonché la capacità del paziente di tollerare gli effetti collaterali di quel farmaco. In questi studi, il numero di pazienti che hanno continuato a beneficiare e tollerare il metotrexato dopo cinque anni è stato circa due volte maggiore rispetto ad altri DMARD.19,20 In una meta-analisi basata su studi clinici esistenti che confrontava l’efficacia con la tossicità, il metotrexato e si è scoperto che la sulfasalazina ha un’efficacia relativamente alta e una bassa tossicità. Gli antimalarici avevano un’efficacia moderata e una bassa tossicità, ma l’oro intramuscolare aveva un’efficacia moderata ma una tossicità relativamente alta.11 Un indice della tossicità relativa dei DMARD è stato ricavato da uno studio su 2.747 pazienti con AR. L’idrossiclorochina era la meno tossica con un indice di 1,38. Il metotrexato aveva un indice di 3,82, e questo era inferiore a molti dei FANS studiati (es. Indometacina 3.99) .21 I risultati di questi studi sono in linea con la pratica corrente che favorisce l’uso di metotrexato, sulfasalazina e idrossiclorochina rispetto ad altri agenti come d-penicillamina, azatioprina e sali d’oro.

Strategie di trattamento e terapia di combinazione

Sebbene i rapporti sul trattamento dell’AR con una combinazione di DMARD risalgano a quasi 40 anni fa, è solo di recente che la pratica si è diffusa. Il riconoscimento della morbilità e della mortalità associate all’AR e la capacità di predire la prognosi ha portato a un approccio più aggressivo al trattamento nei soggetti ad alto rischio.

L’approccio graduale è stato proposto per il trattamento dei pazienti con AR di recente insorgenza che hanno caratteristiche cliniche predittive di una prognosi avversa. Ciò può comportare una combinazione di due o più DMARD, corticosteroidi e FANS somministrati all’inizio e poi ritirati gradualmente una volta ottenuta la remissione. Altri preferiscono l’aggiunta sequenziale di DMARD per ridurre al minimo la tossicità.22 Sono state valutate numerose combinazioni di DMARD, ma quelle che coinvolgono due o tutti e tre metotrexato, sulfasalazina e idrossiclorochina sono state particolarmente efficaci.23 Sorprendentemente, la combinazione di metotrexato e sulfasalazina non sembra essere più tossico di entrambi i farmaci usati come monoterapia.22

Conclusione

Una cura per l’AR deve ancora essere scoperta. Sebbene siano state spese vaste risorse nella ricerca di una chiave immunologica per spegnere il processo reumatoide, i progressi più significativi nel trattamento dell’AR negli ultimi tempi sono venuti dall’acquisizione di una migliore comprensione e abilità nell’uso sicuro dei DMARD esistenti. Se prescritti in modo appropriato e combinati con un’adeguata educazione e monitoraggio del paziente, i DMARD sono strumenti sicuri ed efficaci nel trattamento dell’artrite reumatoide.

Corrispondenza con il dott.Andrew Harrison, docente senior di medicina (reumatologia), Wellington School of Medicine. , Wellington. Telefono (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

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