FARMACOLOGIA CLINICA
Farmacocinetica e metabolismo dei farmaci
Assorbimento
Biodisponibilità orale
Le concentrazioni plasmatiche massime di cefdinir si verificano da 2 a 4 ore dopo la somministrazione della dose dopo la somministrazione di capsule o sospensione. Le concentrazioni di cefdina plasmatica aumentano con la dose, ma gli aumenti sono meno che proporzionali alla dose da 300 mg (7 mg / kg) a 600 mg (14 mg / kg). Dopo la somministrazione della sospensione ad adulti sani, la biodisponibilità di cefdinir è del 120% rispetto alle capsule. La biodisponibilità stimata delle capsule di cefdinir è del 21% dopo la somministrazione di una dose di capsule da 300 mg e del 16% dopo la somministrazione di una dose di capsule da 600 mg. La biodisponibilità assoluta stimata della sospensione di cefdinir è del 25%. Cefdinir sospensione orale di 250 mg / 5 mL di concentrazione è stato dimostrato essere bioequivalente alla concentrazione di 125 mg / 5 mL in adulti sani a digiuno.
Effetto del cibo
La Cmax e AUC di il cefdinir dalle capsule viene ridotto rispettivamente del 16% e del 10% se somministrato con un pasto ricco di grassi. Negli adulti trattati con 250 mg / 5 ml di sospensione orale con un pasto ricco di grassi, la Cmax e l’AUC di cefdinir sono ridotte rispettivamente del 44% e del 33%. È probabile che l’entità di queste riduzioni non sia clinicamente significativa perché gli studi sulla sicurezza e sull’efficacia della sospensione orale nei pazienti pediatrici sono stati condotti senza considerare l’assunzione di cibo. Pertanto, cefdinir può essere assunto indipendentemente dal cibo.
Capsule di Cefdinir
Vengono presentate le concentrazioni plasmatiche di Cefdinir e i valori dei parametri farmacocinetici dopo la somministrazione di dosi orali singole di 300 e 600 mg di cefdinir a soggetti adulti nella tabella seguente:
Valori dei parametri farmacocinetici medi (± DS) del cefdinir plasmatico in seguito alla somministrazione di capsule a soggetti adulti
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • h / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir Suspension
Concentrazioni plasmatiche di Cefdinir e valori dei parametri farmacocinetici dopo somministrazione Le dosi orali singole di cefdinir da 7 e 14 mg / kg a soggetti pediatrici (età 6 mesi-12 anni) sono presentate nella tabella seguente:
Valori dei parametri farmacocinetici plasmatici medi (± DS) del cefdinir dopo la somministrazione di sospensione in soggetti pediatrici
| Dose | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • h / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Dosaggio multiplo
Cefdinir non si accumula nel plasma dopo somministrazione una o due volte al giorno a soggetti con funzione renale normale.
Distribuzione
La media il volume di distribuzione (Vdarea) di cefdinir nei soggetti adulti è di 0,35 L / kg (± 0,29); nei soggetti pediatrici (età 6 mesi-12 anni), cefdinir Vdarea è 0,67 L / kg (± 0,38). Cefdinir è legato dal 60% al 70% alle proteine plasmatiche sia nei soggetti adulti che in quelli pediatrici; è indipendente dalla concentrazione.
Vescica cutanea
Tessuto tonsillare
Nei pazienti adulti sottoposti a tonsillectomia selettiva, le rispettive concentrazioni mediane di cefdinir nel tessuto tonsillare 4 ore dopo la somministrazione di 300 e Le dosi da 600 mg erano 0,25 (0,220,46) e 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Le concentrazioni medie nel tessuto tonsillare erano del 24% (± 8) delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche.
Tessuto sinusale
Nei pazienti adulti sottoposti a chirurgia elettiva del seno mascellare ed etmoidale, le rispettive concentrazioni mediane del tessuto sinusale 4 ore dopo la somministrazione delle singole dosi da 300 e 600 mg erano < 0,12 (< 0,12-0,46) e 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Le concentrazioni tissutali di Meansinus erano il 16% (± 20) delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche.
Tessuto polmonare
Fluido dell’orecchio medio
In 14 pazienti pediatrici con otite media batterica acuta, le rispettive concentrazioni mediane di cefdinir nel fluido dell’orecchio medio 3 ore dopo la somministrazione di dosi singole da 7 e 14 mg / kg sono state 0,21 (< 0,09-0,94) e 0,72 (0,14-1,42) μg / mL. Le concentrazioni medie del fluido dell’orecchio medio erano del 15% (± 15) delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche.
CSF
I dati sulla penetrazione del cefdinir nel fluido cerebrospinale umano non sono disponibili.
Metabolismo ed escrezione
Cefdinir non è metabolizzato in modo apprezzabile. L’attività è principalmente dovuta al farmaco originario. Cefdinir viene eliminato principalmente tramite escrezione renale con un’emivita media di eliminazione plasmatica (t½) di 1,7 (± 0,6) ore. Nei soggetti sani con funzionalità renale normale, la clearance renale è di 2,0 (± 1,0) mL / min / kg e apparente per via orale la clearance è di 11,6 (± 6,0) e 15,5 (± 5,4) mL / min / kg dopo dosi rispettivamente di 300 e 600 mg. La percentuale media di dose recuperata immodificata nelle urine dopo dosi da 300 e 600 mg è rispettivamente del 18,4% (± 6,4) e dell’11,6% (± 4,6). La clearance del cefdinir è ridotta nei pazienti con disfunzione renale (vedere Popolazioni speciali – Pazienti con insufficienza renale).
Poiché l’escrezione renale è la via predominante di eliminazione, il dosaggio deve essere aggiustato nei pazienti con funzione renale marcatamente compromessa o che sono sottoposti a emodialisi ( vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).
Popolazioni speciali
Pazienti con insufficienza renale
La farmacocinetica di Cefdinir è stata studiata in 21 soggetti adulti con vari gradi di funzionalità renale. Le riduzioni della velocità di eliminazione della cefdinir, della clearance orale apparente (CL / F) e della clearance renale erano approssimativamente proporzionali alla riduzione della clearance della creatinina (CLcr). Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di cefdinir erano più elevate e persistevano più a lungo nei soggetti con insufficienza renale rispetto a quelli senza insufficienza renale. I soggetti con CLcr tra 30 e 60 mL / min, Cmax et½ sono aumentati di circa 2 volte e l’AUC di circa 3 volte. Nei soggetti con CLcr < 30 ml / min, la Cmax è aumentata di circa 2 volte, il t½ di circa 5 volte e l’AUC di circa 6 volte. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale notevolmente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml / min; vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Emodialisi
La farmacocinetica di Cefdinir è stata studiata in 8 soggetti adulti sottoposti a emodialisi. La dialisi (durata di 4 ore) ha rimosso il 63% dicefdinir dal corpo e ha ridotto il t½ di eliminazione apparente da 16 (± 3,5) a 3,2 (± 1,2) ore. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio in questa popolazione di pazienti (vedere DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).
Malattia epatica
Poiché il cefdinir è prevalentemente eliminato per via renale e non è metabolizzato in modo apprezzabile, non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica. Non si prevede che sarà necessario un aggiustamento del dosaggio in questa popolazione.
Pazienti geriatrici
L’effetto dell’età sulla farmacocinetica del cefdinir dopo una singola dose di 300 mg è stato valutato in 32 soggetti da 19 a 91 anni di età. L’esposizione sistemica a cefdinir è risultata sostanzialmente aumentata nei soggetti anziani (N = 16), la Cmax del 44% e l’AUC dell’86%. Questo aumento era dovuto a una riduzione del cefdinirclearance. Anche il volume di distribuzione apparente è stato ridotto, quindi non sono state osservate alterazioni apprezzabili nell’eliminazione apparente t½ (anziani: 2,2 ± 0,6 ore vs giovani: 1,8 ± 0,4 ore). Poiché è stato dimostrato che la clearance del cefdinir è principalmente correlata ai cambiamenti nella funzione renale piuttosto che all’età, i pazienti anziani non richiedono aggiustamenti del dosaggio a meno che non abbiano una funzione renale notevolmente compromessa (clearance della creatinina < 30 ml / min, vedere Pazienti con insufficienza renale, sopra).
Sesso e razza
I risultati di una meta-analisi della farmacocinetica clinica (N = 217) non hanno indicato alcun impatto significativo di sesso o razza sulla farmacocinetica del cefdinir .
Microbiologia
Meccanismo d’azione
Come con altre cefalosporine, l’attività battericida del cefdinir deriva dall’inibizione della sintesi della parete cellulare. Cefdinir è stabile in presenza di alcuni, ma non tutti, gli enzimi β-lattamasi. Di conseguenza, molti organismi resistenti alle penicilline e alcune cefalosporine sono sensibili al cefdinir.
Meccanismo di resistenza
La resistenza al cefdinir è principalmente attraverso l’idrolisi di alcune beta-lattamasi, alterazione delle proteine leganti la penicillina (PBP) e permeabilità ridotta. Cefdinir è inattivo contro la maggior parte dei ceppi di Enterobacterpp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Streptococchi resistenti alla penicillina e stafilococchi resistenti alla meticillina. I ceppi di H. influenzae β-lattamasi negativi, resistenti all’ampicillina (BLNAR) sono tipicamente non sensibili al cefdinir.
Attività antimicrobica
Cefdinir ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi, sia in vitro che in infezioni cliniche come descritto in INDICAZIONI E USO.
Batteri Gram-positivi
Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina)
Streptococcus pneumoniae (penicillina- solo ceppi sensibili)
Streptococcus pyogenes
Batteri Gram-negativi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Quanto segue in vitro i dati sono disponibili, ma il loro significato clinico non è noto.
Cefdinir mostra in vitro concentrazioni minime di inibitori (MIC) di 1 mcg / mL o meno contro (≥ 90%) ceppi dei seguenti microrganismi; tuttavia, la sicurezza e l’efficacia del cefdinir che causa infezioni cliniche dovute a questi microrganismi non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati.
Batteri Gram-positivi
Staphylococcus epidermidis (meticillina- solo ceppi sensibili)
Streptococcus agalactiae
Streptococchi del gruppo Viridans
Batteri Gram-negativi
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metodi di test di suscettibilità
Quando disponibili, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire rapporti periodici che descrivano il profilo di suscettibilità regionale / locale di potenziali patogeni nosocomiali e acquisiti in comunità. Questi rapporti dovrebbero aiutare il medico nella scelta di un farmaco antibatterico per il trattamento.
Tecniche di diluizione
I metodi quantitativi vengono utilizzati per determinare le concentrazioni minime inibitorie (MIC) antimicrobiche. Queste MIC forniscono stime della suscettibilità dei batteri ai composti antimicrobici. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando un metodo di prova standardizzato1 (brodo e / o agar). I valori MIC devono essere interpretati secondo i criteri forniti nella Tabella 1.
Tecniche di diffusione
I metodi quantitativi che richiedono la misurazione dei diametri zonali forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità dei composti antimicrobici batteriato. La dimensione della zona deve essere determinata utilizzando un metodo standardizzato.2 La procedura utilizza dischi di carta impregnati con 5 mcg di cefdinir per testare la suscettibilità dei batteri. I criteri interpretativi della diffusione del disco sono forniti nella Tabella 1.
Tabella 1: criteri interpretativi del test di suscettibilità per Cefdinir
| Microrganismi | Concentrazione inibitoria minima (mcg / mL) | Diametro zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococco pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| aStreptococchi diversi da S. pneumoniae che sono sensibili alla penicillina (MIC ≤ 0,12 mcg / mL), possono essere considerati sensibili al cefdinir. bS. pneumoniae che sono sensibili alla penicillina (MIC ≤ 0,06 mcg / mL) possono essere considerate sensibili al cefdinir. Gli isolati di S.pneumoniae testati contro un disco di oxacillina da 1 μg con zone di oxacillina di dimensioni ≥ 20 mm sono sensibili alla penicillina e possono essere considerati sensibili al cefdinir. Il test di cefdinir contro isolati penicillina-intermedio o resistenti alla penicillina non è raccomandato. Non sono disponibili criteri interpretativi affidabili per il cefdinir. |
||||||
La suscettibilità allo stafilococco cefdinir può essere dedotta dal test della penicillina e della cefoxitina oroxacillina. Gli stafilococchi sensibili all’oxacillina (cefoxitina) possono essere considerati sensibili al cefdinir.3
Un rapporto di “Suscettibile” indica che è probabile che l’antimicrobico inibisca la crescita del patogeno se il composto antimicrobico raggiunge le concentrazioni nel sito dell’infezione inibire la crescita del patogeno Un rapporto di “Intermedio” indica che il risultato deve essere considerato equivoco e, se il microrganismo non è completamente suscettibile a farmaci alternativi, clinicamente fattibili, il test deve essere ripetuto. Questa categoria implica una possibile applicabilità clinica in siti del corpo in cui il farmaco è fisiologicamente concentrato o in situazioni in cui può essere utilizzato un alto dosaggio di farmaco. Questa categoria fornisce anche una zona cuscinetto che impedisce a piccoli fattori tecnici non controllati di causare grandi discrepanze nell’interpretazione. Un rapporto di “Resistente” indica che è improbabile che l’antimicrobico inibisca la crescita dell’agente patogeno se il composto antimicrobico raggiunge le concentrazioni normalmente ottenibili nel sito di infezione; deve essere selezionata un’altra terapia.
Controllo di qualità
Le procedure di test di sensibilità standardizzate richiedono l’uso di controlli di laboratorio per monitorare e garantire l’accuratezza e la precisione dei materiali di consumo e dei reagenti utilizzati nel dosaggio e le tecniche dell’individuo che esegue il test. 1,2,3 La polvere di cefdinir standard dovrebbe fornire il seguente intervallo di valori MIC come indicato nella Tabella 2. Per la tecnica di diffusione che utilizza un disco da 5 mcg devono essere raggiunti i criteri nella Tabella 2.
Tabella 2: Qualità accettabile Intervalli di controllo per Cefdinir
Studi clinici
Polmonite batterica acquisita in comunità
In uno studio controllato in doppio cieco su adulti e adolescenti condotto negli Stati Uniti, cefdinir BID è stato confrontato con cefaclor 500 mg TID. Utilizzando rigorosi criteri di valutazione e di risposta microbiologica / clinica da 6 a 14 giorni dopo la terapia, sono stati ottenuti i seguenti tassi di guarigione clinica, tassi presuntivi di eradicazione microbiologica e risultati statistici:
Studio sulla polmonite acquisita dalla comunità statunitense Cefdinir vs Cefaclor
In un secondo studio controllato, sperimentatore in cieco su adulti e adolescenti condotto principalmente in Europa, cefdinir BID è stato confrontato con amoxicillina / clavulanato 500/125 mg TID. Utilizzando criteri rigorosi di valutazione e risposta clinica da 6 a 14 giorni dopo la terapia, i seguenti tassi di guarigione clinica , sono stati ottenuti tassi presuntivi di eradicazione microbiologica e risultati statistici:
Studio sulla polmonite acquisito dalla Comunità Europea Cefdinir vs Amoxicillina / Clavulanato
Faringite / tonsillite streptococcica
In quattro studi controllati condotti negli Stati Uniti, cefdinir è stato confrontato con 10 giorni di penicillina in pazienti adulti, adolescenti e pediatrici. Due studi (uno su adulti e adolescenti, l’altro su pazienti pediatrici) hanno confrontato 10 giorni di cefdinir QD o BID con penicillina 250 mg o 10 mg / kg QID. Utilizzando criteri di rigidità e risposta microbiologica / clinica da 5 a 10 giorni dopo la terapia, sono stati ottenuti i seguenti tassi di guarigione clinica, tassi di eradicazione microbiologica e risultati statistici:
Studi su faringite / tonsillite Cefdinir (10 giorni) vs penicillina (10 giorni)
Due studi (uno su adulti e adolescenti, l’altro su pazienti pediatrici) hanno confrontato 5 giorni di cefdinir BID a 10 giorni di penicillina 250 mg o 10 mg / kg QID. Utilizzando rigorosi criteri di valutazione e risposta microbiologica / clinica da 4 a 10 giorni dopo la terapia, sono stati ottenuti i seguenti tassi di guarigione clinica, tassi di eradicazione microbiologica e risultati statistici:
Faringite / tonsillite Studi Cefdinir (5 giorni) vs Penicillina (10 giorni)
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodi per i test di sensibilità antimicrobica per diluizione per batteri che crescono aerobicamente; Standard approvato – Decima edizione. Documento CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Standard di prestazione per i test di suscettibilità alla diffusione del disco antimicrobico; Standard approvato – dodicesima edizione. Documento CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Standard di prestazione per la prova di suscettibilità antimicrobica; Venticinquesimo supplemento informativo, documento CLSI M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Previsione della clearance della creatinina dalla creatinina sierica. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Una semplice stima della velocità di filtrazione glomerulare nei bambini derivata dalla lunghezza corporea e dalla creatinina plasmatica. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Una semplice stima della velocità di filtrazione glomerulare nei neonati a termine durante il primo anno di vita. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.