Discussione:
Come brevemente accennato in precedenza, le terapie a base di cellule staminali includono tre distinti meccanismi prospettici: trapianto di staminali multipotenti cellule da diverse fonti, applicazione di CM derivato da cellule staminali e applicazione di esosomi derivati da cellule staminali9. In questo documento, affronteremo ciascuno di essi individualmente discutendo gli studi clinici attuali, i loro risultati, i rispettivi vantaggi e limiti.
Il trapianto di cellule staminali multipotenti è diventato un’opzione di trattamento ben accettata per la caduta dei capelli (in particolare AGA) . Le fonti di cellule staminali multipotenti con potenziali rigenerativi dei follicoli piliferi nella pelle includono tessuto adiposo10, midollo osseo11, follicoli piliferi da aree non affette12 e sangue del cordone ombelicale13.
Owczarczyk-Saczonek et al8 forniscono una revisione approfondita di scoperte precliniche di risultati e benefici promettenti delle terapie di trapianto a base di cellule staminali. I risultati degli studi clinici sono discussi ulteriormente di seguito.
Elmaadawi et al14 hanno studiato la sicurezza e l’efficacia delle cellule mononucleate autologhe derivate dal midollo osseo (BMMC) comprese le cellule staminali rispetto alle cellule staminali follicolari (FSC) ottenute da le aree del cuoio capelluto inalterate in 20 pazienti con alopecia areata (AA) e 20 pazienti con AGA. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una sessione di trattamento con cellule staminali autologhe (BMMC o FSC) che sono state iniettate per via intradermica. La valutazione mediante immunocolorazione e dermoscopia digitale 6 mesi dopo il trattamento ha dimostrato un miglioramento significativo di entrambe le condizioni senza differenze significative tra i gruppi di trattamento e senza eventi avversi.
Rigenera® è una tecnologia che ottiene cellule staminali mature autologhe da biopsie di un paziente che utilizza un sistema di preparazione per la disintegrazione meccanica e il filtraggio di tessuti solidi. In uno studio la sospensione cellulare è stata iniettata nel cuoio capelluto di 11 pazienti affetti da AGA. 23 settimane dopo il trattamento si è verificato un aumento del 29% ± 5% nella densità dei capelli nell’area del cuoio capelluto che riceve il trattamento rispetto all’area che riceve il placebo15. Gentile et al.15 hanno suggerito che gli HFSC derivati dal rigonfiamento possono essere isolati con questo metodo recentemente scoperto per evitare le sfide relative alla coltura cellulare e, cosa più importante, che hanno la capacità di aumentare la densità dei capelli nei pazienti con AGA.
Stelo multipotente cellule derivanti dal tessuto adiposo – le cellule vascolari stromali di derivazione adiposa (ADSVC) o le cellule rigenerative di derivazione adiposa (ADRC) si riferiscono alle cellule staminali multipotenti primarie usate di recente derivate dalla frazione vascolare stromale. Quando queste cellule vengono coltivate, acquisiscono caratteristiche aggiuntive e diventano una popolazione di cellule staminali mesenchimali (MSC) denominate cellule staminali di derivazione adiposa (ADSC) 16, 17. Anderi et al16 hanno studiato le ADSVC in un totale di 20 pazienti affetti da da AA16. C’è stato un miglioramento statisticamente significativo dello spessore dei capelli, specialmente 6 mesi dopo il trattamento. Solo 1 paziente su 20 non ha mostrato alcun aumento del diametro dei capelli. Inoltre, c’è stato un aumento statisticamente significativo della densità dei capelli 3 e 6 mesi dopo il trattamento; 18 pazienti su 20 hanno mostrato un miglioramento mentre solo 2 pazienti su 20 non hanno mostrato alcun aumento della densità dei capelli. Infine, c’è stata anche una diminuzione statisticamente significativa dei risultati del test della trazione dei capelli 3 e 6 mesi dopo il trattamento; solo 2 pazienti su 20 non hanno dimostrato alcuna diminuzione nei punteggi del test della trazione dei capelli. Anderi et al.16 hanno suggerito che l’innesto di ADSVC autologhe fosse una modalità di trattamento sicura ed efficace per AA.
Zanzottera et al10 hanno utilizzato il dispositivo Rigenera® per preparare ADMSC autologhe ottenute durante la procedura di trapianto di capelli. La sospensione è stata quindi applicata alle aree del cuoio capelluto sottoposte a trapianto di capelli in 3 pazienti affetti da AGA. Il follow-up mensile ha rivelato una guarigione più rapida delle ferite indotte da trapianto. Inoltre, c’è stato un miglioramento continuo nella crescita dei capelli e una fase telogen più breve di due mesi dopo il trattamento.
Un altro studio ha riscontrato il beneficio degli ADRC pluripotenti primari nel migliorare la crescita dei capelli. In particolare, l’aggiunta di cellule staminali derivate dalla frazione vascolare stromale al tessuto adiposo in una procedura di trapianto che coinvolge 6 pazienti affetti da PHL maschio o femmina ha dimostrato un aumento statisticamente significativo del 23% nella conta media dei capelli rispetto all’aumento del 7,5% nei pazienti trattati con tessuto adiposo da solo17.
La regione della papilla dermica (DP) è un’area importante del follicolo pilifero che contiene MSC che partecipano all’induzione della crescita dei capelli e al controllo del ciclo dei capelli. Le cellule DP sono circondate da cellule dermal sheath cup (DSC) che sono essenziali per la rigenerazione e proliferazione delle cellule DP e quindi anche per la crescita dei capelli18. Si propone che gli androgeni circolanti deregolamentino la segnalazione derivata dalle cellule DP portando all’inibizione della via canonica Wnt-β-catenina e alla perdita di capelli in AGA4.Oltre alle cellule DP, si ritiene che anche le cellule staminali multipotenti della regione del rigonfiamento dipendano dalle cellule DSC19. In uno studio di Tsuboi et al.20, 50 pazienti maschi e 15 femmine hanno ricevuto una singola iniezione di cellule DSC autologhe a concentrazioni 7,5 × 106, 1,5 × 106 o 3,0 × 105 cellule DSC o un placebo in 4 regioni distintive del cuoio capelluto randomizzate e sono state follow-up a 3, 6, 9 e 12 mesi dopo il trattamento. Si è verificato un aumento significativo della densità totale dei capelli e del diametro cumulativo dei capelli nella posizione di iniezione delle cellule DSC 3.0 × 105 6 e 9 mesi dopo il trattamento. Questi risultati hanno suggerito che l’iniezione di cellule DSC autologhe a una concentrazione minima è una modalità aggiuntiva potenzialmente sicura e utile per il trattamento della PHL sia nei maschi che nelle femmine.
Un nuovo focus è stato posto sulle molecole bioattive secrete dalle cellule staminali come come fattori di crescita, citochine, chemochine e altri, come potenziali regolatori chiave del ciclo e della rigenerazione del follicolo pilifero9. In particolare, si ritiene che fino all’80% delle proprietà rigenerative delle cellule staminali trapiantate provenga dalla segnalazione del fattore paracrino21, 22. Le cellule staminali secernono tali fattori, inclusi acidi nucleici, vescicole extracellulari (esosomi inclusi) e proteine, inducendo così la segnalazione paracrina23, 24. Questi fattori sono componenti di un secretoma. In altre parole, il secretoma rappresenta un insieme di molecole di segnalazione tra cui acidi nucleici, vescicole extracellulari e proteine secrete dalle cellule staminali. Quando un secretoma derivato da cellule staminali in coltura è presente in un terreno ricco di nutrienti, viene indicato come “terreno condizionato” (CM) derivato da cellule staminali 25.
Diversi studi incentrati specificamente sulla capacità di la matrice extracellulare (EM) per indurre la rigenerazione dei capelli sono disponibili e nel complesso i loro risultati sono promettenti9. Inoltre, rispetto ad altre modalità, la CM derivata da cellule staminali fornisce ulteriori vantaggi. Ad esempio, l’abbinamento donatore-ricevente che è normalmente richiesto in un Il tipo di trattamento basato sulle cellule è superato con il CM perché rappresenta un mezzo privo di cellule26. Inoltre, sembra esserci un minor rischio di sviluppo del tumore, nonché i vantaggi di una preparazione più semplice e un costo inferiore27, 28. Sebbene il CM derivato da cellule staminali è agli inizi, molti studi preclinici9 e diversi studi clinici hanno mostrato risultati incoraggianti. Gli studi clinici saranno discussi di seguito.
Fukuoka et al29 hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di ADSC-CM in 25 pazienti (12 wo uomini e 13 uomini) con diagnosi di PHL femminile o maschile; 1 paziente maschio ha ricevuto una diagnosi sia di AGA che di AA. In questo studio, le ADSC sono state pretrattate in condizioni ipossiche che in precedenza avevano dimostrato di avere la capacità di indurre la secrezione di vari fattori di crescita e citochine con potenziali benefici per la ricrescita dei capelli rispetto alle ADSC normossiche29, 30. Il secretoma derivato da ADSC è composto da epatociti fattore di crescita, fattore di crescita endoteliale vascolare, fattore di crescita dei cheratinociti e fattore di crescita derivato dalle piastrine29. Questo terreno è stato applicato ogni 3-5 settimane utilizzando metodi di iniezione di nappage e papule. Tutti i pazienti hanno dimostrato un miglioramento staticamente significativo nella crescita dei capelli; 4 sessioni di trattamento in un periodo di 3-4 mesi hanno prodotto i migliori risultati29.
In un altro studio dello stesso gruppo su 22 pazienti (11 uomini e 11 donne) con alopecia hanno ricevuto iniezioni di ADSC-CM ogni 3 –5 settimane per un totale di 6 sessioni. Anche 10 pazienti (8 uomini e 2 donne) facevano parte di uno studio comparativo a metà lato. Le valutazioni del tricogramma prima e dopo il trattamento hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del numero di capelli in entrambi i sessi. Nello studio comparativo a metà lato, il lato che riceveva il trattamento ha mostrato un aumento significativo del numero di capelli rispetto al lato del placebo31. Gli eventi avversi includevano dolore post-procedurale che influiva negativamente sulla compliance del paziente.
ADSC-CM è stato valutato anche in 27 pazienti di sesso femminile affette da FPHL. Questo gruppo ha utilizzato un rullo microago per applicare ADSC-CM settimanalmente per 12 settimane consecutive. L’analisi fototricografica ha rivelato un aumento statisticamente significativo sia della densità dei capelli che dello spessore dei capelli e nessun evento avverso (compreso il dolore) 32.
Narita et al33 hanno valutato l’efficacia di ADSC-CM in un totale di 40 pazienti (21 uomini e 19 donne) con diagnosi di alopecia33. I pazienti sono stati sottoposti mensilmente a iniezioni intradermiche di ADSC-CM per un totale di 6 mesi e hanno ricevuto valutazioni di follow-up prima ea 2, 4 e 6 mesi dopo il trattamento. In questo studio si è verificato un aumento significativo della densità dei capelli e del tasso di capelli anagen, così come l’ecogenicità dermica e lo spessore dermico del cuoio capelluto trattato.
Indubbiamente, CM dimostra il potenziale come futura terapia per la ricrescita dei capelli; tuttavia, come qualsiasi modalità di trattamento, pone alcune limitazioni. In particolare, il tipo e il livello di fattori presenti in un CM derivato da cellule staminali possono essere molto variabili e la standardizzazione della sua preparazione sarà della massima importanza per migliorarne l’uso clinico e i risultati22.Inoltre, il rapido turnover e l’esaurimento dei fattori CM in vivo possono richiedere grandi quantità e un’applicazione frequente34, 35. Discuteremo ora brevemente un componente particolare della CM che è considerato un ulteriore approccio terapeutico alternativo basato sulle cellule staminali: l’esosoma.
Gli esosomi sono vescicole extracellulari delle dimensioni più piccole, che agiscono come trasportatori e messaggeri da cellula a cellula trasportando molecole di segnalazione tra cui fattori di trascrizione, citochine e RNA22, 36, 37. Gli esosomi si sono dimostrati importanti modulatori della paracrina la segnalazione e, in particolare, gli esosomi derivati da cellule DP potrebbero essere di grande importanza per la rigenerazione del follicolo pilifero38. Molti degli studi preclinici mostrano risultati favorevoli; tuttavia, attualmente non ci sono studi clinici che impieghino la terapia delle vescicole extracellulari o degli esosomi per la crescita dei capelli9. Sono necessari più studi preclinici e nuovi studi clinici per caratterizzare ulteriormente gli esosomi come un nuovo trattamento rigenerativo per la caduta dei capelli.
Sono incoraggiati studi più solidi per gli altri due approcci terapeutici basati sulle cellule staminali: il trapianto basato sulle cellule staminali e il CM derivato da cellule staminali; Attualmente sono in corso diversi studi clinici (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT01673789, NCT02865421, NCT03078686, NCT02849470, NCT03676400, NCT03662854, NCT 01501617). Diversi studi di cui sopra sono stati completati e sono in attesa dei risultati.