La fatica è meglio definita come difficoltà nell’iniziare o sostenere attività di volontariato e si ritiene che sia accompagnata da un deterioramento delle prestazioni. L’affaticamento può essere causato da molti fattori come stress fisico e mentale, disturbi del ritmo circadiano e varie malattie. Ad esempio, a seguito dell’influenza o di altri tipi di infezioni, tutti hanno provato un senso di stanchezza che può durare per giorni o settimane. Si ritiene che la sensazione di affaticamento sia uno dei segnali per il corpo di sopprimere l’attività fisica per recuperare la salute. Il meccanismo di induzione della sensazione di affaticamento a seguito di infezione virale non è stato ben compreso. Sebbene una volta si pensasse che la stanchezza fosse causata dalla febbre, il nostro recente studio con un modello animale di infezione virale ha dimostrato che la sensazione di affaticamento non è causata dalla febbre, ma piuttosto dalla neuroinfiammazione del tessuto cerebrale (Yamato et al., 2014). Uno studio con tomografia a emissione di positroni (PET) in pazienti con sindrome da stanchezza cronica / encefalomielite mialgica ha rivelato che l’attivazione della microglia è coinvolta nella neuroinfiammazione del cervello e ha indicato che l’intensità dei segnali PET che valutano la presenza di neuroinfiammazione era associata alla gravità della sintomi neuropsicologici (Nakatomi et al., 2014). Altri studi hanno indicato che la neuroinfiammazione è un importante evento precipitante nei disturbi neurologici cronici tra cui il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la depressione (Song e Wang, 2011; Fan et al., 2014). Pertanto, è importante comprendere i meccanismi di regolazione della neuroinfiammazione e la prevenzione dell’ingresso in uno stato cronico.
L’infezione virale periferica colpisce il sistema nervoso centrale: le infezioni virali come l’influenza causano il verificarsi di infiammazione acuta e Le citochine proinfiammatorie inclusa l’interleuchina (IL) -1β e / o le citochine antivirali inclusi gli interferoni (IFN) sono prodotte dall’attivazione dei recettori Toll-like (TLR) nella periferia. Anche durante un’infezione periferica, non si sperimenta solo febbre, ma anche sensazioni psicologiche e somatiche anormali, comprese sensazioni di affaticamento, sensazione di depressione e deterioramento cognitivo, nonché anoressia e dolori muscolari e / o articolari. Si è pensato che le citochine prodotte perifericamente agissero sul sistema nervoso centrale attraverso molteplici vie come segue: (i) macrofagi meningei, cellule endoteliali cerebrali e cellule microgliali perivascolari; (ii) cellule in organi circumventricolari come l’organo vasculoso della lamina terminalis e l’area postrema, prive di una barriera ematoencefalica funzionale; e (iii) nervi afferenti vagali che innervano il nucleo del tratto solitario nel tronco encefalico, proiettando fibre catecolaminergiche verso l’ipotalamo. Si ritiene che tali trasduzioni afferenti di segnali infiammatori inducano l’attivazione di cellule immunologicamente reattive come la microglia e l’espressione di citochine nel cervello (Figura 1).
Meccanismo molecolare della febbre transitoria e soppressione dell’attività locomotoria a seguito di infezione virale.
La soppressione dell’attività locomotoria non è causata dalla cicloossigenasi-2 (COX-2 ) produzione coinvolta nella febbre, ma dalla neuroinfiammazione inclusa la produzione di interleuchina (IL) -1β da parte della microglia attivata. L’equilibrio della produzione di IL-1β e IL-1ra regola l’entità e la durata della neuroinfiammazione. IFN-α: Interferone-α; TLR3: recettore toll-like 3.
Le citochine nel cervello sopprimono l’attività spontanea negli animali: iniezione intraperitoneale (ip) di poliriboinosinico: acido poliribocitidilico (poli I : C), un RNA sintetico a doppio filamento, è noto per imitare l’infezione virale negli animali da esperimento. Il poli I: C iniettato è riconosciuto dal recettore Toll-like 3 (TLR3), che è espresso nei macrofagi, nelle cellule dendritiche e nelle cellule epiteliali intestinali nella periferia (Figura 1). TLR3 utilizza la molecola adattatore del recettore Toll-like 1 (TICAM-1), una molecola adattatore, per attivare il fattore di regolazione dell’interferone 3 (IRF3) e il fattore nucleare kappa-potenziatore della catena leggera delle cellule B attivate (NF-κB), il molecole a valle e induce la produzione di IFN anti-virali di tipo I e citochine infiammatorie come IL-1β, IL-6 e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Katafuchi et al. ha riferito che l’iniezione periferica di poli I: C ha soppresso l’attività volontaria della ruota da corsa per più di una settimana a seguito di febbre transitoria nei ratti. L’iniezione di Poly I: C ha indotto una sovraregolazione prolungata dell’mRNA dell’IFN-α nella corteccia cerebrale, nell’ippocampo e nelle regioni ipotalamiche che continua per più di una settimana. Katafuchi et al.ha anche dimostrato che l’IFN-α nel cervello modula il sistema serotoninergico aumentando i trasportatori della serotonina (5-HT) e che la somministrazione di agonisti del recettore 5-HT1A ha attenuato la diminuzione indotta da poli I: C nell’attività della ruota da corsa (Katafuchi et al., 2005). Queste osservazioni suggeriscono che la produzione di IFN-α induce un comportamento simile alla fatica mediante la soppressione del sistema serotoninergico. Abbiamo anche indotto la neuroinfiammazione mediante iniezione intraperitoneale di poli I: C nei ratti, e poi abbiamo studiato come la neuroinfiammazione fosse causata e regolata. I ratti hanno mostrato febbre transitoria e soppressione prolungata dell’attività spontanea per diversi giorni dopo l’iniezione di poli I: C. NS-398, un inibitore della cicloossigenasi-2 (COX-2), previene completamente la febbre, ma non migliora l’attività spontanea, indicando che la soppressione dell’attività spontanea non è stata indotta dalla cascata di arachidonato che ha generato la febbre. Gli animali hanno sovraespresso l’IL-1β e l’antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra) nel cervello, compresa la corteccia cerebrale. Il blocco del recettore IL-1 nel cervello mediante infusione intracerebroventricolare (icv) di IL-1ra ricombinante ha bloccato completamente la poli I: soppressione indotta da C dell’attività spontanea e attenuato l’amplificazione dell’espressione di IFN-α cerebrale (Figura 1).
L’equilibrio dell’IL-1β e dell’antagonista del recettore IL-1 controlla il comportamento a seguito di infezione virale: L’IL-1ra è un membro della famiglia IL-1 che si lega ai recettori IL-1, ma non induce una risposta intracellulare. Loddick et al. (1997) hanno dimostrato che i.c.v. l’iniezione di antisiero anti-IL-1ra aggrava le lesioni cerebrali indotte dall’occlusione dell’arteria cerebrale media (MCAO) nei ratti, indicando che l’IL-1ra endogena mostra un effetto neuroprotettivo nel cervello. Nel nostro studio, l’mRNA di IL-1ra era sovraespresso nel cervello dopo l’iniezione di poli I: C e il modello di espressione nel tempo era simile a quello di IL-1β, specialmente nella corteccia cerebrale nei ratti. Abbiamo anche dimostrato che i.c.v. l’infusione di anticorpo neutralizzante contro IL-1ra ha ritardato significativamente il recupero dalla ridotta attività spontanea indotta dall’iniezione di poli I: C. Questi risultati suggeriscono che l’IL-1ra endogena nel nostro cervello previene il passaggio dall’infiammazione acuta allo stato cronico a seguito di infezione transitoria da virus. Pertanto, la compromissione della produzione di IL-1ra nel cervello potrebbe indurre neuroinfiammazione cronica e l’equilibrio della produzione di IL-1β e IL-1ra nel cervello è probabilmente coinvolto nella patogenesi dei disturbi neurologici. Ipotizziamo che il pattern localizzato e diversi processi di neuroinfiammazione nel sistema nervoso centrale apportino variazioni dei disturbi neurologici.
Possibilità della minociclina di migliorare la sensazione di affaticamento indotta dalla neuroinfiammazione: la minociclina è un derivato semisintetico di seconda generazione di tetraciclina. La minociclina può essere assorbita rapidamente e può penetrare nella barriera emato-encefalica. Negli ultimi dieci anni, la minociclina ha dimostrato di esercitare effetti biologici diversi dalla sua azione antimicrobica in esperimenti con cellule o animali: soppressione della rottura della barriera emato-encefalica tramite soppressione della produzione di metalloproteinasi della matrice (MMP) -9, attenuazione del danno della sostanza bianca nel cervello di ratto neonatale tramite l’inibizione dell’espressione di IL-1β e TNF-α, neuroprotezione da lesioni ischemiche o lesioni da contusione, attenuazione dell’attivazione microglia, soppressione della produzione di NOx nella microglia coltivata in condizioni di ipossia e attenuazione del comportamento depressivo indotto da lipopolisaccaridi (Garrido-Mesa et al., 2013). Nel nostro studio, abbiamo dimostrato che il pretrattamento con minociclina (20 mg / kg) ha attenuato l’espressione di IL-1β indotta da poli I: C nel cervello, febbre transitoria e diminuzione dell’attività locomotoria nei ratti (Kataoka et al., 2013). Inoltre, Yasui et al. (2014) hanno recentemente riportato che la somministrazione intratratecale di minociclina ha alleviato l’iperalgesia muscolare e l’allodinia meccanica sopprimendo l’attivazione della microglia nel midollo spinale di un modello di ratto per la sindrome da stanchezza cronica. Queste osservazioni suggeriscono che la neuroinfiammazione è coinvolta nei sintomi di infezione virale e / o sindrome da stanchezza cronica.
Sebbene i meccanismi dell’effetto soppressivo sulla neuroinfiammazione da parte della minociclina non siano completamente chiari, diversi studi clinici di minociclina per l’uso in sono stati condotti disturbi neurologici incluso l’ictus acuto (Kohler et al., 2013). Tuttavia, i rapporti di alcuni di questi studi clinici non hanno ancora mostrato effetti positivi. Una volta che si verifica una grave neuroinfiammazione, potrebbe essere difficile sopprimerla facilmente. Infatti non abbiamo potuto dimostrare l’effetto soppressivo sulla neuroinfiammazione da minociclina dopo l’iniezione di poli I: C ai ratti. È necessaria un’ulteriore comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nell’azione della minociclina sulla neuroinfiammazione per utilizzare il suo pieno potenziale terapeutico.Il controllo della neuroinfiammazione porterà ad alleviare la sensazione di affaticamento e lentezza e la prevenzione della progressione dei disturbi neurologici.
Questo lavoro è stato supportato in parte da JST, da CREST a YK, da Fondi di coordinamento speciali per la promozione della scienza e Tecnologia dal Ministero dell’Istruzione, Cultura, Sport, Scienza e Tecnologia del governo giapponese a YK, e da una sovvenzione per la ricerca scientifica dal Ministero dell’istruzione, cultura, sport, scienza e tecnologia del governo giapponese a YK (25460399).