Rechallenge della lamotrigina dopo un’eruzione cutanea. Uno studio combinato di casi aperti e una meta-analisi | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (English Edition)

Introduzione

La lamotrigina rappresenta una valida opzione nel trattamento del disturbo bipolare.1 Pazienti con disturbo bipolare trascorrono quasi il 40% della loro vita in una fase depressiva e gli effetti più importanti della lamotrigina risiedono nella sua prevenzione della depressione bipolare.2 Altri vantaggi della lamotrigina includono la sua buona tolleranza, il profilo cognitivo favorevole e l’aderenza del paziente.3 Questo profilo è particolarmente utile per pazienti bipolari, data la loro bassa percentuale di aderenza al trattamento.4 Tuttavia, il suo uso è stato limitato a causa del rischio di reazioni dermatologiche potenzialmente gravi, principalmente sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.5 I fattori di rischio noti per questo tipo di reazione includere un rapido aumento del dosaggio, l’uso concomitante di acido valproico, una precedente storia di eruzione cutanea associata ad anticonvulsivanti, essere donne e avere meno di 13 anni.6,7 Quando introdotto con l’aumento graduale standard i n dosaggio, il tasso di reazioni cutanee gravi con lamotrigina è diminuito dall’1% allo 0,1-0,01% .8 Tuttavia, il tasso di reazioni cutanee benigne non è cambiato, rimanendo tra l’8% e l’11% .9 L’aspetto di un benigno l’eruzione cutanea è un problema per i medici, che hanno poche alternative terapeutiche a loro disposizione che sono efficaci con la depressione bipolare. Per evitare questa reazione avversa, è stata identificata una serie di precauzioni per i pazienti che iniziano il trattamento con lamotrigina, 10 senza essere stati in grado di ridurre il tasso di comparsa, come mostrato in un recente studio randomizzato.11 Ripristino del trattamento con lamotrigina con una titolazione della dose più lenta è una strategia usata abitualmente quando compare un’eruzione cutanea. Questo di solito inizia con 5 mg / die, purché il suo utilizzo sia clinicamente giustificato. Tuttavia, non ci sono studi su larga scala che hanno identificato marker specifici e affidabili, che consentirebbero di prevedere in anticipo il fallimento o il successo di questa strategia. Nel presente studio, sono stati dettagliati alcuni marcatori che predicono eventi avversi quando si ripristina il trattamento con lamotrigina dopo la comparsa di un’eruzione cutanea. Ciò è stato ottenuto attraverso uno studio di casi aperti e una revisione della letteratura esistente.

Serie MethodCase

Dopo un periodo di washout di 5 emivite con qualsiasi precedente farmaco psicotropo assunto dal partecipante, è stato iniziato il trattamento con lamotrigina la sua efficacia e tollerabilità nel trattamento del disturbo bipolare di tipo I e II. I partecipanti avevano un’età compresa tra 18 e 57 anni e rispettavano i criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare di tipo I e II. Inoltre, erano in una fase depressiva o mista del loro disturbo. Il disturbo è stato confermato utilizzando l’intervista clinica del DSM-IV. I pazienti avevano un valore ≥20 sulla Hamilton Rating Scale for Depression (17 item) 12 e un valore ≤12 sulla Young Mania Rating Scale.13 I criteri di esclusione includevano la diagnosi di un altro asse I, la presenza di un episodio depressivo maggiore della durata di 12 mesi, disturbo da uso di sostanze o da dipendenza (DSM-IV) (eccetto nicotina) o un’altra malattia medica clinicamente significativa. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale ed è stato condotto secondo gli standard di buona pratica clinica. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascun soggetto prima della sua inclusione nello studio.

L’ingestione di benzodiazepine non era consentita durante il periodo di washout. I pazienti con disturbo bipolare che hanno sviluppato un’eruzione cutanea entro 4 mesi dall’inizio del trattamento con lamotrigina sono stati identificati in modo prospettico durante il 2010 in un reparto psichiatrico ambulatoriale. Per valutare l’intensità dell’eruzione cutanea, è stata utilizzata una scala a 5 punti, basata sull’intensità e sulla posizione dell’epidemia (Tabella 1) .14

Nella Fig. 1, ci sono alcuni esempi di lesioni da eruzione cutanea secondo la loro gravità.In ogni caso, la gravità dell’epidemia è stata confrontata con il potenziale beneficio della lamotrigina. Il consenso informato è stato ottenuto da ciascuno dei pazienti ritenuti appropriati per il reintegro della lamotrigina. I casi di lesioni di grado 3–5 sono stati esclusi a causa della possibilità di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica. Nel caso di lesioni benigne (grado 1), si è cercato di migliorare l’eruzione cutanea riducendo il dosaggio di lamotrigina. Se non ci sono stati miglioramenti, il farmaco è stato interrotto ed è stata suggerita la possibilità di ripristinare il trattamento in un secondo momento. Devono trascorrere almeno 2 settimane dopo il miglioramento dell’eruzione cutanea prima di poter tentare di ripristinare il trattamento. A questo punto, il trattamento è iniziato con una dose di lamotrigina di 5 mg al giorno o 5 mg a giorni alterni per i pazienti con trattamento concomitante con acido valproico. La dose giornaliera è stata aumentata di 5 mg ogni 2 settimane fino a raggiungere una dose di 25 mg / die, a quel punto la titolazione sarebbe continuata secondo le istruzioni del produttore.15 Un paziente non ha seguito correttamente il piano di ripristino del trattamento (titolazione più rapidamente di quanto indicato) ; tuttavia, questo paziente è stato incluso nell’analisi. Per analizzare il miglioramento con lamotrigina, è stata utilizzata la scala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I ).16

Revisione della letteratura riguardante studi o sperimentazioni sul rechallenge con lamotrigina

È stata eseguita una ricerca su Medline utilizzando le parole chiave “lamotrigina” e “eruzione cutanea” (n = 240). Gli abstract sono stati rivisti per identificare quegli studi in cui la lamotrigina è stata reintegrata dopo la comparsa di un’eruzione cutanea, utilizzando un titolazione della dose rispetto a quella iniziale piano (n = 8). Inoltre, sono stati rivisti i riferimenti negli studi indicati (n = 4). I dati estratti dalle pubblicazioni citate sono stati valutati e le epidemie sono state classificate in base alla scala nella Tabella 1. I dati ottenuti da questa revisione della letteratura sono stati combinati con le attuali serie di casi per formare una meta-analisi. È stata condotta un’analisi post hoc per valutare se il rischio di un’eruzione cutanea quando si ripristina il trattamento con lamotrigina dopo un focolaio era associato alla gravità dell’epidemia o all’intervallo tra l’epidemia iniziale e il rechallenge.

RisultatiSerie di casi

Degli 80 pazienti trattati con lamotrigina per il disturbo bipolare di tipo I o II, 15 (18,75%) hanno sviluppato un’eruzione cutanea nei 2 mesi successivi al trattamento; 10 di questi pazienti sono stati sottoposti a rechallenge con lamotrigina. Il rechallenge ha presentato risultati avversi in 2 pazienti: 1 ha sviluppato una grave eruzione cutanea di grado 4 e l’altra ha sviluppato un’eruzione cutanea squamosa di grado 3. Nessun paziente ha sviluppato sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica durante il trattamento iniziale o il rechallenge con lamotrigina (Tabella 2).

I 5 pazienti che non sono stati sottoposti a un nuovo trattamento con lamotrigina si sono ripresi spontaneamente dall’eruzione cutanea dopo aver ridotto il dosaggio (n = 1), dopo essere passati a un altro farmaco (n = 2) o dopo aver rifiutato di continuare trattamento (n = 1). La gravità del rash nei pazienti sottoposti a rechallenge oscillava tra i gradi 1 e 2 (media = 1,75). I 2 pazienti sottoposti a rechallenge con risultati avversi hanno avuto un rash di grado 3. Inoltre, dopo il rechallenge, hanno presentato nuovamente eruzioni cutanee con vesciche potenzialmente gravi sulla schiena e sul viso, oltre a febbre, eosinofilia e vesciche mucose nella cavità orale, che sono scomparse dopo il trattamento con corticosteroidi e l’interruzione della lamotrigina. Dei pazienti sottoposti a rechallenge, il 37,5% ha riportato un miglioramento in seguito. Questi pazienti hanno anche ottenuto risultati di 1 e 2 (miglioramento e molto miglioramento) rispetto al basale dopo il rechallenge con lamotrigina nella meta-analisi.

Abbiamo recuperato 69 casi estratti dalle 12 pubblicazioni in cui un rechallenge con lamotrigina è stata eseguita a seguito di un’eruzione cutanea (Tabella 3) .17-22

Nel 18% dei casi, dopo il ripristino del trattamento è comparsa una reazione cutanea. L’interruzione ha risolto queste reazioni, ma non sono state segnalate reazioni gravi di grado 4 o 5 che suggerissero la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. La maggior parte erano casi retrospettivi o prospettici, mentre 4 erano casi studio singoli.19,21,23,24 Nel 30% dei casi, lamotrigina è stata reintegrata a una dose superiore a 5 mg / die, a causa di valori inizialmente elevati di dosi iniziali superiori a 200 mg / die nella prima settimana. La percentuale di risultati positivi in questi casi non differiva da quella riscontrata nella ripresa della terapia con 5 mg / die (83% vs 89% rispettivamente). La relazione tra il rischio di un’eruzione cutanea durante il rechallenge e l’intervallo di attesa, così come quella tra il rischio e la gravità dell’eruzione cutanea iniziale, è stata studiata con un’analisi post hoc. Ciò includeva casi precedentemente pubblicati che erano appropriati per l’analisi, ottenuti dalla revisione della letteratura (n = 26 per gravità, n = 48 per intervallo). La percentuale di risultati positivi per il rechallenge dopo un’eruzione cutanea benigna (grado 1) è stata del 100%. Per le eruzioni cutanee di grado 2 e 3, i tassi di ricaduta erano simili tra loro (rispettivamente 31,25% e 33,3%). Un rash iniziale di grado 3 ha avuto un tasso di ricaduta del 66,7% (Tabella 4).

I 2 casi attuali che sono stati sottoposti a rechallenge dopo un rash di grado 3 non hanno mostrato un’evoluzione favorevole. Invece, è apparso un rash più grave con vesciche sulla schiena, sul viso e nel cavo orale, che si è attenuato dopo che i 2 pazienti hanno interrotto il trattamento.

Per quanto riguarda l’associazione tra la recidiva dell’eruzione cutanea durante il rechallenge e l’intervallo tra la sospensione del trattamento e ripristinando il trattamento con lamotrigina, i risultati hanno indicato che più breve è l’intervallo, maggiore è il rischio di ricaduta (Fig. 2).Questo effetto è diventato particolarmente significativo quando la lamotrigina è stata reintegrata in meno di 2 settimane, rispetto alla reintegrazione dopo 4 settimane (46% vs 2%, P = .001) (Tabella 5).

Discussione

I risultati del presente studio hanno supportato l’idea di titolare la ripresa del trattamento con lamotrigina dopo un’eruzione cutanea utilizzando dosi inferiori. In caso di reazioni cutanee di grado 1, l’ultima dose potrebbe essere ridotta di 25-50 mg, con monitoraggio fino alla scomparsa dell’eruzione cutanea. Successivamente, la titolazione potrebbe continuare con dosaggi crescenti fino al raggiungimento della stabilizzazione clinica. Se l’eruzione cutanea non si è attenuata, è possibile interrompere la lamotrigina e rititolare il dosaggio a un ritmo più lento dopo un intervallo di 4-6 settimane senza la comparsa di eruzioni cutanee. In caso di eruzioni cutanee di grado 2 si potrebbe seguire il piano precedente con maggiori precauzioni riguardo alla persistenza di una reazione cutanea. Per le eruzioni cutanee più gravi (come quelle di grado 3 o 4), la ripetizione della sfida non è raccomandata, come è stato dimostrato nei casi dei 2 pazienti del presente studio con scarso sviluppo. Analisi post hoc hanno suggerito che attendere 4-6 settimane dopo il miglioramento dell’eruzione cutanea, prima di ripristinare il trattamento con lamotrigina, è un’opzione che offre maggiore sicurezza rispetto a segnalazioni meno conservative.10 Se è necessario continuare il trattamento con lamotrigina nonostante la persistenza di un’eruzione cutanea, si potrebbe optare per l’associazione della lamotrigina con riluzolo23 o con valproato.19,25 Riluzolo e lamotrigina inibiscono il glutammato bloccando i canali del sodio. Il primo è stato studiato nella depressione resistente e come sostituto della lamotrigina dopo una grave eruzione cutanea. La combinazione di lamotrigina e di un inibitore enzimatico consente di ridurre i livelli di lamotrigina preservandone l’efficacia terapeutica. Un’altra alternativa che potrebbe essere utilizzata prima di interrompere la lamotrigina in caso di eruzione cutanea è consultare un dermatologo esperto in questo tipo di epidemia, dopo un ragionevole intervallo di 48-72 ore. Tuttavia, se la consultazione viene ritardata ancora di più, il paziente corre il rischio di aggravare le lesioni eruttive. A questo punto, si raccomanda al paziente di ricorrere ad altre alternative, come il ripristino del trattamento a un dosaggio inferiore o l’interruzione del trattamento e il ripristino dello stesso 2-4 settimane dopo. Per quanto riguarda il trattamento delle eruzioni cutanee con corticosteroidi, queste possono aggravare lo stato depressivo o misto del disturbo bipolare, rendendo quindi consigliabile evitarle il più possibile.26

Divulgazioni etiche

Proteggere persone e animali. Gli autori dichiarano che le procedure seguite sono conformi agli standard etici del comitato per la sperimentazione umana responsabile e sono conformi alla World Medical Association e alla Dichiarazione di Helsinki. Riservatezza dei dati. Gli autori dichiarano di aver seguito i protocolli del proprio centro di lavoro per quanto riguarda la pubblicazione dei dati dei pazienti e che tutti i pazienti inclusi nello studio hanno ricevuto sufficienti informazioni e hanno dato il loro consenso informato per iscritto per partecipare a tale studio. Diritto alla privacy e consenso informato. Gli autori dichiarano che in questo articolo non compaiono dati dei pazienti.

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno alcun conflitto di interessi da dichiarare.