Revisione di 23 pazienti affetti dalla sindrome dell’uomo rigido: suddivisione clinica in sindrome del tronco rigido (uomo), sindrome dell’arto rigido ed encefalomielite progressiva con rigidità | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Risultati

Un totale di 23 pazienti sono stati inseriti nello studio per l’analisi. Dopo la revisione, è emerso che questi pazienti potevano essere divisi in due gruppi: quelli con encefalomielite progressiva con rigidità, una malattia acuta o subacuta che porta alla morte entro 1 anno e quelli con un decorso cronico. Il secondo gruppo è stato ulteriormente suddiviso in quelli in cui la rigidità e gli spasmi dominavano i muscoli assiali (del collo, del tronco e dell’arto inferiore prossimale) e quelli in cui la rigidità e gli spasmi dominavano in uno o più arti distali, al momento del la loro prima valutazione (da 3 mesi a 4 anni dopo l’inizio della malattia). In pratica la distinzione era relativamente assoluta, con solo due dei 13 pazienti con arti rigidi che presentavano segni di rigidità assiale. In uno di questi pazienti le difficoltà assiali erano state ritardate di diversi anni e, in entrambi, erano oscurate da rigidità distale e spasmo al momento della loro prima valutazione. I pazienti con rigidità assiale soddisfacevano i criteri di Lorish et al per la diagnosi della sindrome dell’uomo rigido, ad eccezione della risposta al trattamento, che non consideriamo un prerequisito assoluto per la diagnosi.7 Quelli con rigidità distale presentavano una condizione simile a quella descritta da Brown et al.4 La chiamiamo sindrome dell’arto rigido.

CARATTERISTICHE CLINICHE

Non c’erano differenze nette nella distribuzione del sesso o nell’età dei pazienti con rigidità assiale o distale (Tabella 1). Anche la durata della malattia (da 1 a 19 anni) era leggermente diversa tra questi due gruppi, sebbene i pazienti con encefalomielite progressiva con rigidità soccombessero rapidamente al suo disturbo, morendo entrambi entro poche settimane dallo sviluppo dei primi sintomi di rigidità.

Le caratteristiche di presentazione di questi diversi disturbi erano quasi interamente in accordo con la distribuzione differenziale della rigidità all’esame . Così sette pazienti su otto con rigidità assiale e sindrome dell’uomo rigido lamentavano rigidità e spasmi dolorosi della parte bassa della schiena con un certo coinvolgimento delle gambe prossimali e difficoltà a camminare. Il sintomo iniziale in un paziente di questo gruppo era la rigidità di tutta la gamba, ma al momento della sua prima valutazione dominava il quadro clinico un marcato coinvolgimento della muscolatura lombare paraspinale e addominale. Al contrario, la lamentela iniziale nei pazienti con rigidità distale (sindrome dell’arto rigido) era rigidità e spasmo doloroso di un arto, solitamente del polpaccio e del piede, con difficoltà a camminare. Gli spasmi in tutti i gruppi possono essere spontanei, riflessi o provocati da un’azione volontaria. Sebbene gli spasmi potessero avere una qualità a scatti, in particolare in quelli con rigidità distale, nessuno dei pazienti aveva spasmi mioclonici generalizzati.

Tutti i pazienti con rigidità assiale tranne uno avevano una lordosi lombare esagerata, ma nessuno presentava anomalie fisse postura di un arto distale. Al contrario, quest’ultimo era un reperto universale tra quelli con rigidità distale. In due pazienti in questo gruppo era coinvolto il braccio distale piuttosto che la gamba. Nell’unico paziente con rigidità distale ma coinvolgimento sintomatico precoce della muscolatura del tronco, ciò non era associato a iperlordosi lombare fino a 3-4 anni dopo che l’arto inferiore era diventato clinicamente coinvolto. Nell’altro caso di coinvolgimento della muscolatura del tronco con rigidità distale, questi sintomi si sono sviluppati 16 anni dopo l’insorgenza della malattia. L’encefalomielite progressiva con rigidità è iniziata con il coinvolgimento bulbare. In pochi giorni o settimane gli arti, poi i muscoli del tronco furono colpiti.

La storia naturale era diversa nei tre gruppi. I pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido) sembravano progredire e poi stabilizzarsi dopo mesi o anni. Al contrario, sette pazienti con rigidità distale (sindrome degli arti rigidi) hanno seguito un decorso più recidivante e remittente. La maggior parte dei pazienti ha manifestato rigidità isolata e spasmi degli arti inferiori per diversi anni, ma, nel tempo, circa tre quarti dei pazienti ha sviluppato un coinvolgimento dell’arto superiore, la metà ha sviluppato un lieve disturbo dello sfintere (frequenza urinaria, urgenza e occasionale incontinenza da urgenza) e quasi il 40% ha sviluppato sintomi o segni di disturbi del tronco cerebrale (spesso transitori). I periodi medi prima del coinvolgimento degli arti superiori, degli sfinteri o del tronco cerebrale erano rispettivamente di 3, 5 e 2 anni. I pazienti con rigidità distale diventano più disabili nel tempo, con sei pazienti che diventano legati alla sedia a rotelle dopo una media di 3,5 anni, nonostante il trattamento.Al contrario, nessuno dei pazienti con rigidità assiale cronica (sindrome dell’uomo rigido) è diventato costretto alla sedia a rotelle. Nessuno dei pazienti con rigidità assiale o distale ha sviluppato alcun segno di una neoplasia sottostante.

RISULTATI DELL’INCHIESTA

Non c’erano differenze significative negli esami ematologici e biochimici di routine del sangue, con l’eccezione della presenza di diabete mellito in tre pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido; tabella 2). Tutti i pazienti con rigidità assiale tranne uno avevano anticorpi contro la decarbossilasi dell’acido glutammico (GAD) nel siero, insieme a una serie di altri autoanticorpi (inclusi anticorpi anti-cellule dell’isolotto, microsomiale tiroideo, cellule parietali gastriche e anticorpi muscolari lisci). La maggior parte dei pazienti con rigidità distale (sindrome dell’arto rigido), d’altra parte, era negativa per gli anticorpi anti-GAD. I due pazienti in cui erano presenti anticorpi anti-GAD erano altrimenti indistinguibili da altri pazienti con rigidità distale. I pazienti con rigidità distale avevano anche un’incidenza molto più bassa di altri autoanticorpi.

Solo oltre la metà dei pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido) aveva bande oligoclonali confinate al CSF mentre solo il 17% dei pazienti con rigidità distale (sindrome degli arti rigidi) aveva tali bande nel proprio CSF. Il paziente indice con encefalomielite progressiva con rigidità aveva un liquido cerebrospinale anormale dall’inizio della sua sindrome rigida, e man mano che la malattia progrediva, anche le anomalie nel liquido cerebrospinale con una linfocitosi crescente e bande oligoclonali persistenti con una concentrazione proteica aumentata.

Non sono state riscontrate anomalie alla risonanza magnetica nella stragrande maggioranza dei pazienti. Le anomalie cerebrali nei restanti pazienti erano costituite da una o poche lesioni non specifiche della sostanza bianca (n = 3), sclerosi temporale mesiale in un giovane paziente con epilessia6 e atrofia globale (n = 1). L’unica risonanza magnetica spinale anormale era in una donna di 37 anni con rigidità distale, in cui erano presenti lesioni sparse della sostanza bianca all’interno del midollo cervicale. La natura di queste anomalie non era chiara, ma il tempo di conduzione motoria centrale e i potenziali evocati somatosensoriali agli arti (SEP) erano normali.

La neurofisiologia periferica di routine non mostrava evidenza di neuropatia o problema neuromuscolare; in particolare, nessuno dei pazienti aveva alcuna evidenza di neuromiotonia. Il paziente indice con encefalomielite progressiva con rigidità aveva una denervazione abbondante in tutti e quattro gli arti. Il tempo di conduzione motoria centrale, i SEP dagli arti inferiori e le risposte evocate visivamente erano anormali in un solo paziente.

Tutti i pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido) avevano un’attività motoria continua nei muscoli paraspinali lombari , con metà che ha un’attività motoria continua aggiuntiva negli arti inferiori prossimali. Al contrario, solo quattro pazienti (31%) con rigidità distale (sindrome dell’arto rigido) avevano un’attività motoria continua nei muscoli paraspinali, mentre l’attività motoria continua è stata registrata distalmente nella gamba o nel braccio colpiti in tutti i pazienti. L’attività dell’unità motoria continua tendeva a essere segmentata nella metà dei pazienti con rigidità distale. I riflessi cutaneomuscolari dal nervo tibiale alla caviglia erano praticamente sempre anormali in entrambi i gruppi con rigidità cronica. Allo stesso modo, circa due terzi dei pazienti in ciascun gruppo hanno avuto spasmi riflessi a stimoli uditivi inaspettati. Tuttavia, la natura dell’attività EMG registrata durante l’azione e gli spasmi indotti dai riflessi servivano a distinguere tra i due gruppi (figura 1). In quei pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido) la scarica EMG era indistinguibile da un normale pattern di interferenza, ma in tre quarti dei pazienti con rigidità distale (sindrome degli arti rigidi) l’EMG era segmentato in modo anormale, costituito da scariche raggruppate di molti motori unità (spesso una esacerbazione del modello di scarica a riposo). I burst EMG ripetitivi erano irregolari in tutti questi pazienti tranne tre.

RISPOSTA ALLA TERAPIA

Il paziente indice con encefalomielite progressiva con rigidità non è riuscito a mostrare alcuna risposta a dosi elevate di baclofene e diazepam, nonché metilprednisolone ad alte dosi per via endovenosa, immunoglobuline per via endovenosa e plasmaferesi. L’altro paziente ha richiesto diamorfina per il controllo dei suoi spasmi dolorosi.

Rigidità e spasmi hanno risposto a una combinazione di baclofene e diazepam in tutti i pazienti tranne uno con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido), ad eccezione del paziente con anticorpi anti-GAD negativi. La mobilità è migliorata nella metà dei pazienti e gli effetti del trattamento si sono mantenuti nel tempo. Al contrario, due pazienti con rigidità distale (sindrome degli arti rigidi) non hanno risposto a uno o entrambi i farmaci e sette hanno avuto solo una risposta parziale. La mobilità è migliorata solo in un quarto dei pazienti con rigidità distale.

Il ruolo dell’immunosoppressione era meno chiaro. Cinque pazienti con rigidità distale (sindrome dell’arto rigido) sono stati trattati con steroidi orali o endovenosi, e solo uno ha riportato qualche lieve beneficio, con un altro paziente che ha descritto un netto deterioramento. Uno dei due pazienti con rigidità assiale trattati con steroidi ha avuto un leggero beneficio e l’altro non ha riportato alcun cambiamento significativo nelle sue condizioni. I due pazienti con rigidità assiale (sindrome dell’uomo rigido) trattati con plasmaferesi non hanno riportato alcun beneficio, mentre un paziente trattato con immunoglobuline per via endovenosa ha risposto drammaticamente.5 Questi trattamenti non sono stati provati in quelli con rigidità distale (sindrome degli arti rigidi).

RISULTATI PATOLOGICI IN UN PAZIENTE CON ENCEFALOMIELITE PROGRESSIVA CON RIGIDITÀ

Solo un paziente è arrivato in post-mortem. Entrambi i polmoni erano congestionati da un consolidamento basale irregolare, confermando la broncopolmonite come causa immediata di morte. Un esame approfondito non ha rivelato una neoplasia occulta. Il cervello pesava 1490 ge non presentava atrofia o anomalie strutturali. Istologicamente c’era leptomeningite cronica, particolarmente grave nelle leptomeningi sovrastanti il tronco encefalico e il midollo spinale. C’era anche evidenza di una florida polioencefalite subacuta con frequenti bracciali di linfociti perivascolari maturi (cellule T e B miste), plasmacellule e macrofagi, così come neuronofagia, noduli microgliali e attivazione microgliale diffusa accompagnata da astrogliosi marcata (figura 2) . Di conseguenza c’era una perdita neuronale variabile nelle aree colpite. Negli emisferi cerebrali il processo encefalitico era più grave nella materia grigia del lobo temporale mediale inclusi l’ippocampo e l’amigdala, il cingolo anteriore e la corteccia insulare e cambiamenti simili, sebbene meno gravi, erano presenti nella materia grigia del talamo, subtalamo, ipotalamo compresi i corpi mammillari, putamen, globus pallidus e il nucleo basale di Meynert. Il tronco cerebrale ha mostrato un ampio coinvolgimento: la materia grigia periacqueduttale, il terzo nucleo nervoso, il nucleo rosso e la substantia nigra sono stati colpiti nel mesencefalo e il coinvolgimento della materia grigia periacqueduttale, loci coerulei, nucleo centrale superiore, nucleo centrale orale, processus griseum pontis supralemniscalis, e il griseum pontis era evidente nel ponte. Il midollo era anche tra le aree anatomiche più colpite ed è stato osservato che sia i noduli microgliali che i manicotti dei linfociti perivascolari influenzano ampiamente la materia grigia sottostante il quarto ventricolo. Le strutture coinvolte includevano il nucleo ipoglosso, il nucleo motore dorsale del 10 ° nervo cranico, il nucleo vestibolare mediale e il nucleo cuneato laterale. Inoltre, sono state colpite anche la formazione reticolare midollare e l’oliva inferiore. Nel midollo inferiore il nucleo ipoglosso era relativamente lievemente colpito, così come i nuclei gracili e cuneati, nonché il nucleo tractus spinalis trigemini. Il cervelletto ha mostrato una moderata perdita di cellule di Purkinje con conservazione delle cellule del canestro e gliosi e microgliosi dello strato molecolare. Sono stati notati noduli microgliali nel nucleo dentato del cervelletto.

Diversi livelli che rappresentano cervicale, toracico, lombare, e il cordone sacrale sono stati esaminati. Tutte le principali aree del midollo spinale hanno mostrato un notevole aumento del numero di cellule micogliali nella materia grigia con frequente formazione di noduli microgliali.Le cellule del corno anteriore hanno mostrato, in generale, un lieve deplezione e le colonne cellulari intermediolaterali sono state coinvolte ad alcuni livelli. I neuroni della colonna di Clarke sembravano preservati. Frequenti cuffie linfocitiche perivascolari piuttosto spesse erano presenti nelle colonne laterali e posteriori a tutti i livelli e nella colonna anteriore in alcuni dei livelli del midollo esaminato. La sostanza bianca era ben mielinizzata a tutti i livelli esaminati. Le macchie speciali per batteri e funghi erano negative così come le macchie immunitarie per il virus dell’herpes simplex, il citomegalovirus e il Toxoplasma gondii.

I gangli autonomici (gangli cervicali superiori, gangli simpatici paravertebrali e ganglio celiaco), hanno mostrato infiltrati variabili di infiammazione cronica cellule all’interno dei gangli in posizioni principalmente perivascolari e sottocapsulari. Gli infiltrati erano composti da linfociti, plasmacellule e macrofagi. Questo processo infiammatorio sembrava particolarmente marcato nei gangli celiaci dove erano presenti infiltrati diffusi di macrofagi, che circondavano le cellule gangliari con neuronofagia focale. I gangli della radice dorsale a livello cervicale e toracico hanno rivelato un quadro infiammatorio più lieve ma simile. Era difficile valutare l’entità della perdita di cellule nervose all’interno di questi gangli periferici, ma i noduli di Nageotte sono stati notati in numero maggiore indicando una deplezione focale. Tuttavia, le radici dorsali non hanno mostrato un significativo esaurimento delle fibre mielinizzate. Il nervo mediano mostrava infiltrati linfocitici focali nell’endoneurio senza alcuna evidenza di degenerazione.