Abstract
La sindrome emofagocitica è una malattia rara e potenzialmente fatale caratterizzata da attivazione immunitaria patologica associata a un disturbo familiare primario, mutazioni genetiche , o che si verifica come una condizione sporadica. Quest’ultimo può essere secondario a infezioni, tumori maligni o malattie autoimmuni. Clinicamente, i pazienti presentano segni di grave infiammazione, con febbre incessante, citopenie, ingrossamento della milza, fagocitosi degli elementi del midollo osseo, ipertrigliceridemia e ipofibrinogenemia. L’aumento del sospetto è determinante per iniziare tempestivamente il trattamento nel tentativo di alterare la storia naturale. Gli autori presentano tre casi clinici di questa sindrome, con una breve rassegna dei criteri diagnostici e del trattamento.
1. Introduzione
La sindrome emofagocitica (HPS) è una malattia iperinfiammatoria potenzialmente fatale indotta da un’attivazione immunitaria patologica, con proliferazione di macrofagi / istiociti ben differenziati e aumento dell’attività fagocitica. Questa entità fu descritta per la prima volta nel 1939 e nel 1952 fu identificata come una malattia ereditaria immunitaria, la linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHL).
La HPS colpisce circa 1,2 milioni di persone all’anno. Tuttavia, l’incidenza può essere sottostimata poiché spesso la diagnosi viene omessa.
La FHL è associata a mutazioni in geni con un tratto autosomico recessivo. Quando l’HPS è l’unica manifestazione della malattia, in FHL 2-5 le mutazioni correlate sono PRF1, UNC13D, STX11 e STXBP2, rispettivamente. Tutti questi geni codificano per proteine coinvolte nella citotossicità dei linfociti. Alcune malattie ereditarie associate all’albinismo parziale, come la sindrome di Griscelli di tipo 2 (mutazioni nel gene RAB27A), Chediak-Higashi (mutazioni nel gene LYST) e Hermansky-Pudlak 2 (mutazioni nel gene AP3B1), predispongono anche all’HPS. Le forme secondarie sono associate a infezioni (di cui EBV è la più comune), malattie vascolari del collagene e tumori maligni, in particolare linfomi e leucemie. Le neoplasie ematologiche più comunemente riportate sono i linfomi NK o T o le leucemie. I tumori solidi sono una causa meno frequente.
La patogenesi dell’HPS rimane poco conosciuta; tuttavia, l’attivazione incontrollata dei macrofagi e dei linfociti T-helper 1 (Th-1) sembra essere cruciale. È stata costantemente segnalata la sovrapproduzione di citochine coinvolte nell’attivazione dei linfociti Th-1 e dei macrofagi, come l’interferone-α, il recettore solubile dell’interleuchina-2 (sIL-2R), il fattore di necrosi tumorale, IL-1 o IL-6. Un’ipotesi alternativa implica la mancata rimozione dell’antigene, che si traduce in una continua stimolazione del sistema immunitario.
Le caratteristiche cliniche dell’HPS includono febbre alta incessante, epatosplenomegalia, citopenie, trigliceridi a digiuno elevato e livelli di ferritina. I segni distintivi della malattia si trovano solitamente nel midollo osseo con la presenza di numerosi macrofagi ben differenziati che fagocitano le cellule ematopoietiche. Tuttavia, la diagnosi di HPS è difficile ed è un passaggio critico a causa della sua rara presenza, presentazione variabile e risultati non specifici, facilmente assegnabili a entità più comuni.
2. Caso 1
Ad un uomo di 75 anni, in cura per ipertensione arteriosa, è stato diagnosticato un cancro al colon in stadio I. È stato sottoposto a resezione del colon e una settimana dopo ha sviluppato una peritonite infettiva, controllata con antibiotici sistemici ad ampio spettro. Un mese dopo l’intervento, si presenta al suo medico di base (GP) con febbre quotidiana (> 38 ° C), perdita di peso e astenia progressiva. L’esame obiettivo non era eccezionale. Il medico di base sospettava un’infezione e prescriveva antibiotici orali. Gli esami del sangue hanno mostrato pancitopenia (Tabella 2) con sierologia negativa per HIV, epatite B e C, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi e Salmonella typhi. È stata esclusa anche l’infezione da tubercolosi attiva. La condizione si estendeva per 3 mesi, senza risposta al trattamento e peggioramento clinico con febbre incessante. Il paziente è stato ricoverato in ospedale dove ha iniziato ad assumere antibiotici ad ampio spettro (piperacillina-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) e prednisolone 40 mg / m2. Sierologie ripetute e colture batteriologiche non sono risultate conclusive. Una TC toraco-addominale ha mostrato un ingrossamento della milza molle (14,5 cm × 6 cm). Il principale sospetto clinico era un’infezione occulta. Gli esami del sangue hanno mostrato pancitopenia persistente e in peggioramento, con citolisi epatica e colestasi, ferritina elevata e trigliceridi (Tabella 2). È stata eseguita una biopsia del midollo osseo che presenta segni di fagocitosi degli elementi del sangue. È stata quindi effettuata la diagnosi di HPS (Figura 1). Nonostante la diagnosi, il suo stato clinico è peggiorato e si è rapidamente evoluto in insufficienza multiorgano (MOF) con disfunzione epatica, respiratoria e cardiaca. Morì 10 giorni dopo il ricovero.
3.Caso 2
Una donna di 62 anni con una precedente storia di tubercolosi ossea durante l’infanzia presentava una riattivazione della tubercolosi dei linfonodi. Ha iniziato la terapia (isoniazide, pirazinamide, rifampicina ed etambutolo), ma dopo dieci mesi il trattamento è stato interrotto a causa della pancitopenia. Si sospettava tossicità da farmaco, ma la pancitopenia persisteva dopo l’interruzione del trattamento. Una prima biopsia del midollo osseo è stata inconcludente. La conta delle cellule ematologiche del paziente continua a diminuire (Tabella 2) e una nuova valutazione midollare era compatibile con una sindrome mielodisplastica con cariotipo complesso (delezioni dei cromosomi 5 e 7). Il trattamento con azacitidina è stato avviato e subito interrotto per la presenza di febbre con assenza di segni di infezione. Il paziente è stato ricoverato in ospedale. La febbre era refrattaria agli antibiotici (imipenem, vancomicina) e al fluconazolo. Gli studi batteriologici su urina, secrezioni respiratorie e emocolture sono risultati negativi. Un alto valore di ferritina di 19000 μg / L ha fatto sospettare la presenza di HPS. Ulteriori test hanno rivelato un recettore solubile di IL-2 a catena α elevato e bassi livelli di fibrinogeno (Tabella 2). Una nuova biopsia del midollo osseo ha rivelato segni di emofagocitosi (Figura 1). A questo punto è stata fatta la diagnosi di HPS. Anche se il paziente non presentava sintomi neurologici, è stata eseguita una puntura lombare rivelando alti livelli di proteine, indicando un probabile coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). Il paziente ha iniziato il trattamento con etoposide e desametasone e metotrexato intratecale secondo il protocollo HLH-94 con miglioramento clinico, risoluzione della febbre e recupero continuo della conta ematica (Tabella 2). Ha completato 8 settimane di terapia. Nonostante un iniziale miglioramento clinico, è stata ricoverata in ospedale ed è morta per shock settico a causa di una grave infezione respiratoria 2 mesi dopo il completamento della terapia iniziale.
4. Caso 3
Un uomo di 66 anni senza anamnesi medica rilevante ha manifestato febbre, sudorazione notturna e odinofagia, associate alla crescita dei linfonodi sottomandibolari. Gli esami del sangue sono stati notevoli per la pancitopenia con livelli elevati di ferritina, trigliceridi ed enzimi epatici con segni di disfunzione epatica e coagulopatia (Tabella 2). Una TC toracoaddominale ha rivelato linfonodi multipli ingrossati, lesioni epatiche, versamenti pleurici bilaterali e ascite. La biopsia del nodo sottomandibolare era compatibile con il linfoma non Hodgkin dei linfociti T periferici (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− e ALK−). La biopsia del midollo osseo ha mostrato emofagocitosi e nessun coinvolgimento da linfoma. Il paziente ha iniziato il trattamento con metilprednisolone ed etoposide senza una risposta evidente e con progressione verso disfunzione multiorgano e morte in pochi giorni.
5. Discussione
La sindrome emofagocitica è una rara malattia iperinfiammatoria, con prognosi infausta se non trattata tempestivamente. Un alto sospetto clinico e una diagnosi precoce sono della massima importanza e una sfida clinica. La diagnosi viene sospettata in base a criteri clinici e di laboratorio, proposti dalla Histiocyte Society, e viene effettuata in presenza di almeno 5 criteri su 8 (Tabella 1) o stabilita in presenza di specifiche mutazioni genetiche. L’utilità di questi criteri è discutibile perché mancano di specificità. Tuttavia, alcuni autori sostengono che, nonostante la mancanza di specificità dei criteri individuali, l’insieme che riflette la gravità della malattia è il punto cruciale. La letteratura suggerisce che i livelli di ferritina > 10000 μg / L sono altamente sensibili e specifici per la diagnosi di HPS e i livelli > 30000 μg / L può essere specifico al 100% in assenza di disturbi del metabolismo del ferro. Tuttavia, non tutti i pazienti presentano emofagocitosi all’esordio della malattia e la diagnosi non deve essere ritardata per questo motivo. Febbre e ingrossamento della milza sono presenti in circa il 75% dei pazienti al momento della diagnosi e nella metà dei pazienti sono presenti bicitopenia, ipertrigliceridemia e ferritina > 500 μg / L. Circa un terzo può presentarsi con coinvolgimento del SNC e, in presenza di qualsiasi sintomo neurologico, dovrebbe essere prontamente escluso. In sintesi, febbre inspiegabile, insufficienza epatica con citopenie concomitanti e indici infiammatori elevati dovrebbero avvisare il medico della diagnosi di HPS.
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Tutti e tre i casi presentati sono forme secondarie di HPS. Nel caso 1, l’HPS sembra essere secondario alla peritonite addominale, che probabilmente ha innescato l’attivazione immunitaria. Il cancro al colon era una causa meno probabile poiché le neoplasie solide raramente causano la HPS. Inoltre, in questo caso, il cancro al colon era in una fase molto precoce e la malattia è stata prontamente controllata chirurgicamente. La diagnosi differenziale era principalmente con malattia infettiva, perché i risultati clinici ei sintomi potevano imitare un processo settico. Nonostante tutte le indagini, non è stata identificata alcuna infezione. Gli insoliti livelli elevati di ferritina rendono l’HPS una possibile causa delle condizioni cliniche descritte. In questo caso, erano presenti 6 degli 8 criteri HPS. I livelli di fibrinogeno e della catena α del recettore solubile di IL-2 non sono stati misurati, a causa della rapida evoluzione e del deterioramento clinico.
Nel caso 2, la sindrome mielodisplastica assume un ruolo rilevante come possibile trigger di HPS. È stata considerata anche la riattivazione della tubercolosi poiché le infezioni sono noti fattori scatenanti dell’HPS. La pancitopenia è stata installata durante il trattamento della tubercolosi in corso, in una fase in cui l’infezione non era ancora controllata.
Tuttavia, è stata anche fatta una diagnosi di sindrome mielodisplastica e lo sviluppo di febbre prolungata che non rispondeva agli antibiotici e nessun focolaio infettivo , insieme alla ferritina elevata, solleva la possibilità della presenza di un’altra entità oltre alla sindrome mielodisplastica, HPS. Quando si sospettava questa diagnosi, l’indagine è stata completata con la misurazione del recettore solubile di IL-2 della catena α. In questo caso, erano presenti anche 6 criteri diagnostici su 8.
Nel caso 3, il linfoma a cellule T è il colpevole più probabile e l’HPS era una diagnosi simultanea. Il paziente presentava anche livelli elevati di ferritina. Tuttavia, nella fase iniziale, si pensava che il linfoma fosse responsabile delle condizioni del paziente e la diagnosi di HPS è arrivata successivamente con la valutazione midollare, necessaria per la stadiazione del linfoma a cellule T. Il rapido deterioramento e l’esito negativo erano più probabilmente attribuibili alla HPS che al linfoma stesso ei linfomi a cellule T sono una delle cause ematologiche più comuni di HPS.In questo caso, erano presenti 5 degli 8 criteri di HPS. Quando è stata fatta la diagnosi, il paziente ha iniziato il trattamento con etoposide e corticosteroidi, ma, a causa della rapida progressione verso il fallimento multiorgano, probabilmente perché la cascata immunitaria non poteva più essere controllata, il paziente è morto in pochi giorni.
Tutti i nostri casi avevano almeno 5 degli 8 criteri di HPS. Nonostante la diagnosi sia stata fatta nei tre casi, in due di essi non è stato possibile iniziare il trattamento in tempo, forse non solo a causa della fase avanzata e accelerata della cascata infiammatoria, impossibile da ripristinare, ma anche per un ritardo diagnosi, soprattutto nei casi 1 e 3, e il rapido deterioramento clinico. In tutti i casi, e come descritto in letteratura, i livelli insolitamente elevati di ferritina erano il segno discriminatorio e il punto cruciale per sospettare l’HPS, perché gli altri sintomi e criteri mancano di sensibilità e specificità per l’HPS e possono essere presenti in molti altri entità. Livelli di ferritina elevati come quelli verificati qui sono presenti in pazienti con malattia del metabolismo del ferro, che non era adatta o plausibile in nessuno di questi casi. Tuttavia, il momento della conferma della diagnosi in tutti i casi è stato con l’evidenza della fagocitosi nel midollo osseo.
I tre casi qui descritti rappresentano la prognosi infausta di HPS con esito fatale in un breve periodo di tempo , che riflette la rapida progressione della malattia quando la diagnosi non è sospettata tempestivamente e un trattamento efficace è iniziato prontamente. Nonostante il fatto che la prognosi della HPS sia migliorata negli ultimi anni, rimane ancora molto scarsa con il 50% di mortalità e con una sopravvivenza di due mesi se non trattata. Per questo motivo, è essenziale non ritardare il trattamento in attesa dei risultati dei test diagnostici. Dall’introduzione del primo protocollo internazionale, da parte della Histiocyte Society nel 1994 (HLH-94), la prognosi è migliorata, con una sopravvivenza globale del 55%, con 3,1 anni di follow-up. Questo protocollo consiste in una combinazione di desametasone, etoposide e metotrexato intratecale per 8 settimane. Solo quando è stato aggiunto etoposide, un farmaco chemioterapico proapoptotico, sono state descritte remissioni sostenute. Attenendosi alla risposta ottenuta, i pazienti possono continuare con lo stesso trattamento o possono essere sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (ASCT). Generalmente l’ASCT è raccomandato su FHL documentata, malattia ricorrente o progressiva nonostante la terapia intensiva e il coinvolgimento del SNC. È importante notare che, nei casi di HPS secondaria, il trattamento della causa sottostante è fondamentale per controllare la progressione della malattia. Tuttavia, ad eccezione della malattia autoimmune e del tumore maligno, la terapia iniziale per i pazienti con sospetta HPS familiare o reattiva dovrebbe essere la stessa.
In conclusione, gli autori sottolineano l’importanza di un alto sospetto clinico di questa sindrome, nonostante la sua rarità e complessità. I livelli di ferritina sono semplici ed economici da misurare e possono aumentare notevolmente il sospetto di HPS, con valori insolitamente alti.
Un alto indice di sospetto in pazienti selezionati rimane lo strumento più potente per la diagnosi e il trattamento tempestivo di la malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche sulla fisiopatologia della HPS per supportare lo sviluppo di trattamenti migliori che possono migliorare l’esito del paziente.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è conflitto di interessi riguardo la pubblicazione di questo documento.