Agenti benzodiazepinici
TRATTAMENTO PREOSPEDALE
L’efficacia del diazepam per via endovenosa per il trattamento dello stato epilettico è ben riconosciuto con la cessazione degli episodi in circa l’80% dei casi.17 Tuttavia, la sicurezza è una preoccupazione significativa in quanto l’apnea e la depressione respiratoria sono complicazioni comuni.18 Pertanto, ad eccezione dei casi noti di convulsioni prolungate ricorrenti, il trattamento farmacologico nel tradizionalmente riservato per l’amministrazione dopo l’arrivo in ospedale. Se, come già discusso, il diazepam non è solo un trattamento efficace, ma è anche migliore se somministrato prima, perché non somministrarlo prima di arrivare in ospedale, a condizione che possa essere eseguito in sicurezza? A sostegno di questa argomentazione c’è un recente studio retrospettivo americano, caso-controllo, di Alldredge et al.7 Usando una definizione di stato epilettico come convulsioni che durano più di 15 minuti, questi autori hanno scoperto (in 45 episodi convulsivi) che il trattamento preospedaliero con diazepam (0,2 mg / kg) o diazepam rettale (0,6 mg / kg) da parte del personale paramedico ha ridotto significativamente la durata dello stato epilettico (media per 32 minuti preospedaliera vs media per pronto soccorso 60 minuti; p = 0,007) e ha ridotto la probabilità di recidiva crisi epilettiche al pronto soccorso (58% vs 85%; p = 0,045). Questo studio non ha rilevato differenze tra l’efficacia del diazepam per via rettale e per via endovenosa. Questa esperienza sembra confermare i dati sperimentali già descritti13, ma un tale approccio è sicuro?
La possibile complicazione della depressione respiratoria da diazepam rettale è stata considerata in modo approfondito nel trattamento delle convulsioni febbrili ripetute.19 La depressione respiratoria da diazepam rettale (0,2-0,5 mg / kg) è rara tra i bambini studiati fino ad oggi, probabilmente a causa dell’aumento più lento delle concentrazioni sieriche di diazepam rispetto a quello ottenuto dopo somministrazione endovenosa. L’effetto clinico del diazepam rettale si verifica in circa cinque minuti e le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte 6-10 minuti dopo la somministrazione.2021 Knudsen22 non ha riportato complicazioni respiratorie in 376 bambini trattati con diazepam rettale. (Il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per 0/376 è 8 per 1000 casi.) Una revisione della letteratura di 13 articoli sul diazepam rettale da Siegler nel 199023 ha identificato solo tre casi di depressione respiratoria reversibile in 843 casi. Alcuni pazienti, tuttavia, possono essere maggiormente a rischio di depressione respiratoria, ad esempio quelli con comorbilità grave e quelli che assumono farmaci anticonvulsivanti regolari o con anomalie croniche del sistema nervoso centrale.23 In questi pazienti si consiglia una dose rettale inferiore di 0,25 mg / kg.
Pertanto, la letteratura supporta l’uso di una singola dose preospedaliera di diazepam rettale, sebbene gli assistenti dovrebbero essere consapevoli della possibilità di depressione respiratoria ed essere in grado di supportare la respirazione se necessario.
TRATTAMENTO OSPEDALIERO DI PRIMA LINEA
Si può presumere che un bambino che ha ancora le convulsioni all’arrivo in ospedale abbia avuto una crisi della durata di almeno 10 minuti e quindi richiederà un trattamento di emergenza. Alcuni bambini potrebbero aver già ricevuto diazepam rettale. In questa fase della gestione i problemi sono se il diazepam è il trattamento di scelta e, in tal caso, dovrebbe essere usato più di una volta. Sebbene la concentrazione sierica precisa di diazepam necessaria per un effetto terapeutico non sia nota, concentrazioni di 150-336 ng / ml sono associate all’arresto dell’attività convulsiva.24 Queste sono ottenute con una singola dose di diazepam rettale, 2022 che mette in dubbio l’idea che ulteriormente le dosi sarebbero di beneficio in coloro il cui attacco non è stato sotto controllo, a meno che, ovviamente, la somministrazione della prima dose non sia stata affidabile o se si è verificato un secondo episodio. Pochi studi sui bambini hanno esaminato specificamente l’efficacia di dosi seriali di diazepam quando la prima dose non è riuscita a controllare le crisi. Tuttavia, alcune informazioni su questa domanda possono essere apprese indirettamente da un recente studio prospettico riportato da Appletonet al.25 Dei 53 pazienti che si presentano con convulsioni acute a un pronto soccorso, 28 hanno risposto a una singola dose di diazepam rettale o endovenosa (0,3-0,4 mg /kg). Nei 25 che hanno richiesto una seconda dose, 17 hanno avuto bisogno anche di ulteriori farmaci anticonvulsivanti. Ciò potrebbe essere dovuto al protocollo locale, ma suggerisce che in coloro che non rispondono a una dose iniziale di diazepam, è probabile che anche la seconda dose sia inefficace. Pertanto, se somministrare il diazepam due volte è discutibile, esiste un’alternativa migliore?
Le scelte tra fenobarbitale, fenitoina e lorazepam come farmaci alternativi candidati per lo stato epilettico sono state dibattute in letteratura.162627 Il lorazepam, una benzodiazepina idrossilata (fig 2), è un anticonvulsivante efficace con una latenza di risposta paragonabile a quella del diazepam e ha il vantaggio di una durata dell’effetto anticonvulsivante più lunga rispetto al diazepam.27 Sebbene ci siano pochi studi che confrontano il lorazepam con standard stabiliti , è stato raccomandato come uno degli agenti di prima linea per lo stato epilettico per i motivi sopra indicati.27 Uno studio preliminare25 ha confrontato il lorazepam con il diazepam per il trattamento delle convulsioni acute e dello stato epilettico in 102 bambini in una prospettiva aperta (date pari e dispari ) prova. Sedici bambini dovevano essere esclusi e dei restanti 86 le convulsioni sono state controllate nel 76% dei pazienti trattati con una singola dose di lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) e nel 51% dei pazienti trattati con una singola dose di diazepam. Un numero significativamente inferiore di pazienti trattati con lorazepam necessitava di ulteriori anticonvulsivanti per interrompere la crisi. La depressione respiratoria si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con lorazepam e nel 15% dei pazienti trattati con diazepam. Nessun paziente che ha ricevuto lorazepam ha richiesto l’ammissione all’unità di terapia intensiva per depressione respiratoria o stato epilettico refrattario, mentre tutti gli otto pazienti con depressione respiratoria correlata al diazepam sono stati ammessi in terapia intensiva. È importante sottolineare che il lorazepam rettale e parenterale sono risultati ugualmente efficaci.
Nonostante questi aspetti favorevoli del lorazepam, ci sono ancora indicazioni per gli altri agenti. Il lorazepam sembra essere meno efficace nei pazienti trattati cronicamente con altri anticonvulsivanti benzodiazepinici e in quelli che avranno bisogno del farmaco più di una volta.27 In entrambi questi casi il fenobarbitale sembra essere superiore, 2628 sebbene ci siano pochi dati clinici comparativi per questi agenti e fenitoina. In pratica, la scelta tra gli anticonvulsivanti sembra essere correlata all’età e all’eziologia. Nei neonati, il metabolismo del fenobarbitale è più prevedibile del metabolismo della fenitoina. La fenitoina ha un ruolo quando vi è preoccupazione per la funzione cerebrale compromessa e la necessità di una valutazione clinica della neurologia.
CRISI REFRATTARI
Lo stato epilettico refrattario è stato definito come una crisi che non risponde a una dose adeguata di un anticonvulsivante parenterale di prima linea28; o una crisi convulsiva che non risponde ad almeno due dosi di diazepam per via endovenosa o rettale in successione seguite da fenitoina / fenobarbitale o entrambi (20 mg / kg) somministrati in 30 minuti come infusione, o mancata risposta a quest’ultima da sola o in combinazione1528 -30; o una crisi che continua per 60-90 minuti dopo l’inizio del trattamento.1 Questa mancanza di coerenza nella definizione è importante se si considera il trattamento e le sue conseguenze. Tradizionalmente, per i casi più gravi di stato epilettico, l’induzione dell’anestesia generale è stata raccomandata utilizzando un barbiturico a breve durata d’azione come il tiopentone (bolo 4-8 mg / kg seguito da infusione fino a 10 mg / kg / h) insieme a un supporto endotracheale intubazione e ventilazione meccanica.1529 Un approccio alternativo ed efficace è stato quello di utilizzare, se necessario, dosi ripetute in bolo di fenobarbitale per via endovenosa (10 mg / kg) ogni 30 minuti, senza riferimento a un livello o dose massimo predeterminato, dopo una dose di il diazepam non è riuscito a controllare una crisi.28 Sorgono una serie di domande: ad esempio, a che punto l’induzione dell’anestesia è sovraesuberante? È davvero necessario attendere dai 60 ai 90 minuti prima di decidere che gli anticonvulsivanti standard sono inefficaci? Quando è inevitabile che gli anticonvulsivanti standard non funzionino, dopo la seconda dose di diazepam, dopo il secondo farmaco o dopo il terzo farmaco? Alcuni di questi problemi sono già stati affrontati. Il principale svantaggio del tiopentone è legato alla sua elevata liposolubilità e al metabolismo lento, che si traduce in un periodo prolungato di supporto in terapia intensiva prima che un bambino sia completamente sveglio e cooperativo una volta che il trattamento è stato interrotto.29 Allo stesso modo, sarà necessaria una terapia intensiva prolungata quando si utilizza la strategia del fenobarbital a dose molto elevata.28
Un approccio più recente, recentemente delineato nei bambini, è stato quello di utilizzare midazolam, 3031 una imidazobenzodiazepina (figura 2). Questo farmaco ha un’emivita di eliminazione relativamente breve da 1,5 a 3,5 ore e le analisi precliniche e cliniche indicano che condivide azioni ansiolitiche, miorilassanti, ipnotiche e anticonvulsivanti con altre benzodiazepine. Rivera et al hanno riportato l’uso di midazolam in 24 bambini (di età compresa tra 2 mesi e 2 anni) con stato epilettico che non rispondeva a tre dosi ripetute di 0,3 mg / kg di diazepam, 20 mg / kg di fenobarbitale e 20 mg / kg di fenitoina. 30 Midazolam endovenoso somministrato come bolo di 0,15 mg / kg seguito da infusione continua di 1 μg / kg / min (con incrementi di 1 μg / kg / min ogni 15 minuti fino al controllo delle crisi) ha avuto successo in tutti i casi. Il tempo medio per ottenere il controllo delle crisi è stato di 47 minuti (range da 15 minuti a 4.5 ore) con una dose di infusione media di 2,3 μg / kg / min (intervallo da 1 a 18). Dopo aver interrotto l’infusione, il tempo medio per raggiungere la piena coscienza è stato di poco più di quattro ore (intervallo da 2 a 8,5). Lal Koul et al. Hanno recentemente riportato risultati simili in altri 20 bambini.31
Date le somiglianze strutturali e farmacocinetiche tra diazepam e midazolam (figura 2) e il loro meccanismo d’azione simile attraverso il legame con l’acido γ-aminobutirrico A (GABAA), è pertinente alla domanda “Perché il midazolam dovrebbe essere efficace quando altri agonisti del GABAA, inclusi fenobarbitale e benzodiazepine, hanno fallito?” Finora non è possibile rispondere a questo dai dati disponibili, ma può riguardare azioni e interazioni distanti dal sito di legame delle benzodiazepine sul recettore GABA.32 Questo enigma terapeutico solleva tuttavia un’altra importante considerazione: se il midazolam è efficace quando tutti i farmaci hanno fallito, sarebbe un’opzione migliore prima nella cura delle crisi acute? Lal Koul et al hanno affrontato questa domanda nel loro rapporto31 utilizzando un’infusione di midazolam come unico trattamento in otto pazienti che avevano attività convulsiva per almeno 30 minuti. Una volta iniziato questo trattamento, il controllo delle crisi è stato raggiunto entro 10-60 minuti (media 34). Nessuno dei pazienti ha richiesto ventilazione meccanica o intubazione endotracheale.
Che dire del potenziale uso di midazolam come anticonvulsivante di prima linea per tutte le crisi acute ? Nel pronto soccorso in serie prevalentemente di adulti, è stato utilizzato midazolam per via endovenosa33 e intramuscolare34 come trattamento di prima linea per le crisi in modo efficace e sicuro. Galvin e Jelinek33 hanno riferito che il solo midazolam per via endovenosa è riuscito a fermare le crisi in tutti i 75 pazienti trattati. Midazolam intramuscolare è anche rapidamente efficace: in 36 pazienti su 38 sottoposti a crisi, sette dei quali erano bambini, le crisi sono state controllate con una media di 1 minuto e 53 secondi.34 I due pazienti le cui crisi sono continuate nonostante midazolam intramuscolare hanno risposto ad un’altra benzodiazepina somministrata per via endovenosa. .