FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Ondansetron è un antagonista selettivo del recettore 5-HT3. Sebbene il suo meccanismo d’azione non sia stato completamente caratterizzato, ondansetron non è un antagonista del recettore della dopamina. I recettori della serotonina del tipo 5-HT3 sono presenti sia perifericamente sui terminali del nervo vagale sia centralmente nella zona di trigger dei chemocettori dell’area postrema. Non è certo se l’azione antiemetica dell’ondansetron sia mediata a livello centrale, periferico o in entrambi i siti. Tuttavia, la chemioterapia citotossica sembra essere associata al rilascio di serotonina dalle cellule enterocromaffine dell’intestino tenue. Negli esseri umani, l’escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico (5-HIAA) aumenta dopo la somministrazione di cisplatino parallelamente all’insorgenza del vomito. La serotonina rilasciata può stimolare le afferenze vagali attraverso i recettori 5-HT3 e avviare il riflesso del vomito.
Farmacodinamica
In soggetti sani, singole dosi endovenose di 0,15 mg / kg di ondansetron avevano nessun effetto sulla motilità esofagea, motilità gastrica, pressione dello sfintere esofageo inferiore o tempo di transito intestinale tenue. È stato dimostrato che la somministrazione di più giorni di ondansetron rallenta il transito del colon in soggetti sani. L’ondansetron non ha alcun effetto sulle concentrazioni di plasmaprolattina.
Elettrofisiologia cardiaca
Il prolungamento dell’intervallo QTc è stato studiato in uno studio crossover in doppio cieco, dose singola endovenosa, controllato con placebo e positivo in 58 soggetti sani. La differenza media massima (limite di confidenza superiore al 95%) nel QTcF rispetto al placebo dopo la correzione della linea di base è stata di 19,5 (21,8) millisecondi e 5,6 (7,4) millisecondi dopo 15 minuti di infusioni endovenose di 32 mg e 8 mg di ondansetron iniettabile, rispettivamente. È stata identificata una significativa relazione esposizione-risposta tra la concentrazione di ondansetron e ΔΔQTcF. Utilizzando la relazione esposizione-risposta stabilita, 24 mg infusi per via endovenosa in 15 minuti hanno avuto un ΔΔQTcF medio previsto (intervallo di previsione superiore del 95%) di 14,0 (16,3) millisecondi. Al contrario, 16 mg infusi per via endovenosa in 15 minuti utilizzando lo stesso modello avevano un ΔΔQTcF medio previsto (intervallo di previsione superiore del 95%) di 9,1 (11,2) millisecondi. In questo studio, la dose da 8 mg infusa nell’arco di 15 minuti non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.
Farmacocinetica
Assorbimento
Ondansetron è assorbito dal tratto gastrointestinale e subisce un metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità media in soggetti sani, dopo la somministrazione di una singola compressa da 8 mg, è di circa il 56%.
L’esposizione sistemica all’ondansetrone non aumenta proporzionalmente alla dose. L’area sotto la curva (AUC) di una compressa da 16 mg era del 24% maggiore di quella prevista da una dose di compressa da 8 mg. Ciò può riflettere una certa riduzione del metabolismo di primo passaggio a dosi orali più elevate.
Effetti del cibo
La biodisponibilità è anche leggermente migliorata dalla presenza di cibo.
Distribuzione
Il legame alle proteine plasmatiche dell’ondansetron misurato in vitro era compreso tra il 70% e il 76% nell’intervallo di concentrazione da 10 a 500 ng / mL. Il farmaco circolante si distribuisce anche negli eritrociti.
Eliminazione
Metabolismo ed escrezione
L’ondansetron è ampiamente metabolizzato nell’uomo, con circa il 5% di una dose radiomarcata recuperata come composto originario dalle urine. I metaboliti vengono osservati nelle urine. La via metabolica primaria è l’idrossilazione sull’anello indolico seguita dalla successiva coniugazione di glucuronide o solfato.
Studi sul metabolismo in vitro hanno dimostrato che ondansetron è un substrato per gli enzimi del citocromo P-450 epatico umano, inclusi CYP1A2, CYP2D6, e CYP3A4. In termini di turnover complessivo dell’ondansetrone, il CYP3A4 ha svolto il ruolo predominante. A causa della molteplicità di enzimi metabolici in grado di metabolizzare ondansetron, è probabile che l’inibizione o la perdita di un enzima (p. Es., Deficit genetico di CYP2D6) sarà compensata da altri e potrebbe comportare un piccolo cambiamento nella velocità complessiva di eliminazione di ondansetron.
Sebbene alcuni metaboliti non coniugati abbiano attività farmacologica, questi non si trovano nel plasma a concentrazioni in grado di contribuire in modo significativo all’attività biologica dell’ondansetron.
Popolazioni specifiche
Età
Popolazione geriatrica
Una riduzione della clearance e un aumento dell’emivita di eliminazione sono stati osservati nei pazienti di età superiore a 75 anni rispetto ai soggetti più giovani.
Sesso
Sono state evidenziate differenze di genere nella disposizione dell’ondansetrone somministrato in dose singola. L’entità e il tasso di assorbimento sono maggiori nelle donne rispetto agli uomini. Una clearance più lenta nelle donne, un volume di distribuzione apparente inferiore (aggiustato per il peso) e una biodisponibilità assoluta più elevata hanno portato a concentrazioni plasmatiche di ondansetron più elevate.Queste concentrazioni plasmatiche più elevate possono in parte essere spiegate dalle differenze di peso corporeo tra uomini e donne. Non è noto se queste differenze legate al sesso fossero clinicamente importanti. Informazioni farmacocinetiche più dettagliate sono contenute nelle tabelle 5 e 6.
Tabella 5: farmacocinetica in soggetti sani di sesso maschile e femminile dopo una singola dose di una compressa da 8 mg di ZOFRAN
Tabella 6: Farmacocinetica in soggetti sani di sesso maschile e femminile dopo una singola dose di una compressa di ZOFRAN da 24 mg
Compromissione renale
Non si prevede che la compromissione renale influenzi in modo significativo la clearance totale di ondansetron poiché la clearance renale rappresenta solo 5% della distanza complessiva. Tuttavia, la clearance plasmatica media di ondansetron è stata ridotta di circa il 50% nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min). La riduzione della clearance era variabile e non coerente con un aumento dell’emivita.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la clearance è ridotta di 2 volte e l’emivita media è aumentata a 11,6 ore rispetto a 5,7 ore nei soggetti sani. Nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh di 10 o superiore), la clearance si riduce da 2 a 3 volte e il volume apparente di distribuzione è aumentato con un conseguente aumento dell’emivita a 20 ore.
Studi sull’interazione farmacologica
Induttori del CYP 3A4
L’eliminazione di ondansetron può essere influenzata dagli induttori del citocromo P-450. In uno studio di farmacocinetica su 16 pazienti epilettici mantenuti cronicamente su induttori del CYP3A4, carbamazepina o fenitoina, è stata osservata una riduzione dell’AUC, della Cmax e del t½ dell’ondansetron. Ciò ha determinato un aumento significativo della clearance di ondansetron. Tuttavia, si ritiene che questo aumento non sia clinicamente rilevante.
Agenti chemioterapici
Carmustina, etoposide e cisplatino non influenzano la farmacocinetica dell’ondansetron.
Antiacidi
La somministrazione concomitante di antiacidi non altera l’assorbimento di ondansetron.
Studi clinici
Prevenzione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia
Chemioterapia altamente emetogena
In 2 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, in monoterapia, una singola dose orale di 24 mg di ZOFRAN è stata superiore a un controllo storico rilevante con placebo nella prevenzione della nausea e del vomito associati a cancro altamente emetogeno chemioterapia, compreso il cisplatino maggiore o uguale a 50 mg / m2. La somministrazione di steroidi è stata esclusa da questi studi clinici. Più del 90% dei pazienti che ricevevano una dose di cisplatino maggiore o uguale a 50 mg / m2 nel confronto storico-placebo, ha manifestato vomito in assenza di terapia antiemetica.
Il primo studio ha confrontato dosi orali di ondansetron 24 mg come dose singola, 8 mg ogni 8 ore per 2 dosi e 32 mg come dose singola in 357 pazienti adulti con cancro che ricevono regimi chemioterapici contenenti cisplatino maggiore o uguale a 50 mg / m2. La prima o singola dose è stata somministrata 30 minuti prima della chemioterapia. Completato il 66% dei pazienti nel gruppo ondansetron 24 mg una volta al giorno, il 55% nel gruppo ondansetron 8 mg due volte al giorno e il 55% nel gruppo ondansetron 32 mg una volta al giorno il periodo di prova di 24 ore con 0 episodi emetici e nessun farmaco antiemetico di salvataggio, endpoint primario di efficacia. Ciascuno dei 3 gruppi di trattamento si è dimostrato superiore in modo statisticamente significativo a un controllo storico con placebo.
Nello stesso studio, il 56% dei pazienti che ricevevano una singola dose orale di 24 mg di ondansetron non ha manifestato nausea durante il Periodo di prova di 24 ore, rispetto al 36% dei pazienti nel gruppo ondansetrone orale 8 mg due volte al giorno (P = 0,001) e al 50% nel gruppo ondansetrone orale 32 mg una volta al giorno. I regimi di dosaggio di ZOFRAN 8 mg due volte al giorno e 32 mg una volta al giorno non sono raccomandati per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia altamente emetogena.
In un secondo studio, l’efficacia di una singola dose orale di 24 mg di ZOFRAN per la prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena, compreso il cisplatino maggiore o uguale a 50 mg / m2, è stata confermata.
Chemioterapia moderatamente emetogena
Un randomizzato , uno studio in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto negli Stati Uniti in 67 pazienti che ricevevano un regime chemioterapico a base di ciclofosfamide contenente doxorubicina. La prima dose da 8 mg di ZOFRAN è stata somministrata 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia, con una dose successiva 8 ore dopo la prima dose, seguita da 8 mg di ZOFRAN due volte al giorno per 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia.
ZOFRAN è stato significativamente più efficace del placebo nella prevenzione del vomito. La risposta al trattamento si è basata sul numero totale di episodi emetici nel periodo di prova di 3 giorni. I risultati di questo studio sono riassunti nella Tabella 7.
Tabella 7: episodi emetici – risposta al trattamento in pazienti sottoposti a chemioterapia moderatamente emetogena (regime a base di ciclofosfamide contenente doxorubicina)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Valore P | |
| Risposta al trattamento | |||
| 0 episodi emetici | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| Da 1 a 2 episodi di Emetic | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Più di 2 episodi emetici / ritirati | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Numero mediano di episodi emetici | 0,0 | Non definito | |
| Tempo medio al primo episodio di emetico (ore) | Undefinedb | 6.5 | |
| a Mediana non definita poiché almeno il 50% dei pazienti si è ritirato o ne ha avuti più di 2 episodi emetici. b Mediana non definita poiché almeno il 50% dei pazienti non ha avuto episodi emetici. |
|||
In uno studio in doppio cieco condotto negli Stati Uniti su 336 pazienti che ricevevano un regime chemioterapico a base di ciclofosfamide contenente metotrexato o doxorubicina, ZOFRAN 8 mg somministrato due volte a giorno, era efficace quanto ZOFRAN 8 mg somministrato 3 volte al giorno nel prevenire la nausea e il vomito. ZOFRAN 8 mg tre volte al giorno non è un regime raccomandato per il trattamento della chemioterapia moderatamente emetogena.
La risposta al trattamento si è basata sul numero totale di episodi emetici nel periodo di prova di 3 giorni. Vedere la Tabella 8 per i dettagli dei regimi di dosaggio studiati e i risultati di questo studio.
Tabella 8: Episodi emetici – Risposta al trattamento dopo compresse di ZOFRAN somministrate due volte al giorno e tre volte al giorno
| ZOFRAN Tablets | ||
| 8 mg due volte al giorno (n = 165) |
8 mg tre volte al giornob (n = 171) |
|
| Trattamento risposta | ||
| 0 episodi emetici | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episodi emetici | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Altro di 2 episodi di emetico / ritirati | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Numero mediano di episodi di emetico | 0.0 | 0.0 |
| Tempo mediano al primo episodio di emetico (h) | Undefinedc | Non definitoc |
| Punteggi mediani della nausea (0-100) d | 6 | 6 |
| a I primi 8 una dose di mg è stata somministrata 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena, con una successiva dose di 8 mg 8 ore dopo la prima dose, seguita da 8 mg somministrati due volte al giorno per 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia. b la prima dose da 8 mg è stata somministrata 30 minuti prima dell’inizio della chemioterapia emetogena, con successive dosi da 8 mg a 4 ore e 8 ore dopo la prima dose, seguite da 8 mg somministrate 3 volte al giorno per 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia . c Mediana indefinita poiché almeno il 50% dei pazienti non ha avuto episodi emetici. d Valutazione della scala analogica visiva: 0 = nessuna nausea, 100 = nausea più grave possibile. |
||
Nuovo trattamento
In studi a braccio singolo, 148 pazienti che ricevevano chemioterapia a base di ciclofosfamide sono stati nuovamente trattati con ZOFRAN 8 mg th ree volte al giorno durante la successiva chemioterapia per un totale di 396 cicli di ritrattamento. Non si sono verificati episodi emetici in 314 (79%) dei cicli di ritrattamento e solo 1-2 episodi emetici si sono verificati in 43 (11%) dei cicli di ritrattamento.
Studi pediatrici
Sono stati condotti tre studi clinici in aperto, a braccio singolo, non statunitensi su 182 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 18 anni con cancro a cui sono stati somministrati regimi di cisplatino o non cisplatino. La dose iniziale di ZOFRAN iniettabile variava da 0,04 a 0,87 mg per kg (dose totale da 2,16 mg a 12 mg), seguita dalla somministrazione di dosi orali di ZOFRAN comprese tra 4 e 24 mg al giorno per 3 giorni. In questi studi, il 58% dei 170 pazienti valutabili ha avuto una risposta completa (nessun episodio emetico) il giorno 1. In 2 studi, i tassi di risposta a ZOFRAN 4 mg tre volte al giorno nei pazienti di età inferiore a 12 anni erano simili a ZOFRAN 8 mg tre volte al giorno in pazienti da 12 a 18 anni. La prevenzione del vomito in questi pazienti pediatrici era essenzialmente la stessa degli adulti.
Nausea e vomito indotti da radiazioni
Irradiazione corporea totale
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco su 20 pazienti, 8 mg di ZOFRAN somministrato 1,5 ore prima di ciascuna frazione di radioterapia per 4 giorni è stato significativamente più efficace del placebo nel prevenire il vomito indotto dall’irradiazione corporea totale. L’irradiazione corporea totale consisteva in 11 frazioni (120 cGy per frazione) in 4 giorni per un totale di 1.320 cGy. I pazienti hanno ricevuto 3 frazioni per 3 giorni, poi 2 frazioni il Giorno 4.
Radioterapia singola frazione ad alto dosaggio
In uno studio in doppio cieco con controllo attivo su 105 pazienti trattati con singola frazione radioterapia ad alte dosi (da 800 a 1.000 cGy) su una dimensione del campo anteriore o posteriore maggiore o uguale a 80 cm2 all’addome, ZOFRAN è stato significativamente più efficace della metoclopramide rispetto al controllo completo dell’emesi (0 episodi emetici). I pazienti hanno ricevuto la prima dose di ZOFRAN (8 mg) o metoclopramide (10 mg) da 1 a 2 ore prima della radioterapia. Se la radioterapia veniva somministrata al mattino, nel tardo pomeriggio venivano somministrati 8 mg di ZOFRAN o 10 mg di metoclopramide e ripetuti prima di coricarsi. Se la radioterapia veniva somministrata nel pomeriggio, i pazienti assumevano 8 mg di ZOFRAN o 10 mg di metoclopramide solo una volta prima di coricarsi. I pazienti hanno continuato le dosi di farmaci per via orale tre volte al giorno per 3 giorni.
Radioterapia frazionata giornaliera
In uno studio in doppio cieco con controllo attivo su 135 pazienti che hanno ricevuto un trattamento da 1 a 4 -Corso settimanale di radioterapia frazionata (dosi di 180 cGy) su un campo di dimensioni maggiori o uguali a 100 cm2 all’addome, ZOFRAN è stato significativamente più efficace della proclorperazina rispetto al controllo completo dell’emesi (0 episodi emetici). I pazienti hanno ricevuto la prima dose di ZOFRAN (8 mg) o proclorperazina (10 mg) da 1 a 2 ore prima della prima frazione radioterapica giornaliera, con successive dosi da 8 mg circa ogni 8 ore ogni giorno di radioterapia.
Nausea e vomito postoperatori
In 2 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo (uno condotto negli Stati Uniti e l’altro al di fuori degli Stati Uniti) su 865 donne sottoposte a procedure chirurgiche ospedaliere, ZOFRAN 16 mg in dose singola oppure il placebo è stato somministrato un’ora prima dell’induzione dell’anestesia generale bilanciata (barbiturici, oppioidi, protossido di azoto, blocco neuromuscolare e isoflurano o enflurano supplementare), le compresse di ZOFRAN erano significativamente più efficaci del placebo nel prevenire la nausea e il vomito postoperatori.
Non sono state eseguite prove sui maschi.