Op basis van de nieuwe bevindingen stellen onderzoekers een complexer model voor van hoe autisme ontstaat.
Megapress / Alamy Stock Photo
Er is geen enkel gen dat, wanneer het gemuteerd is, autisme veroorzaakt. Maar in het afgelopen decennium hebben onderzoekers honderden genvariaties geïdentificeerd die de ontwikkeling van de hersenen lijken te beïnvloeden op manieren die het risico op autisme vergroten. Deze wetenschappers zochten echter vooral naar varianten in het DNA die direct coderen voor de bouwstenen van eiwitten. Nu heeft een nieuwe studie die zogenaamd niet-coderend DNA onderzoekt, ontdekt dat veranderingen in regio’s die genactiviteit reguleren, ook kunnen bijdragen aan autisme. En verrassend genoeg werden deze variaties meestal geërfd van vaders die niet autistisch zijn.
“Dit is een heel goed artikel – het is enigszins provocerend en het zet ons aan het denken over een andere manier”, zegt Lucia Peixoto, een neurowetenschapper en computationeel bioloog aan de Washington State University in Spokane, die niet bij het onderzoek betrokken was. “Ik denk dat het een grote bijdrage levert aan het veld.”
Onderzoek naar het genetische risico voor autisme heeft zich voornamelijk gericht op hoe mutaties die spontaan ontstaan in het genoom van een individu – in plaats van te worden geërfd van een ouder – verstoren eiwitcoderende regio’s en leiden tot de aandoening. Dat komt omdat deze sporadische mutaties relatief grote effecten hebben en studies hebben aangetoond dat dergelijke mutaties, hoewel ze individueel zeldzaam zijn, samen bijdragen tot ongeveer 25% tot 30% van de gevallen, zegt Jonathan Sebat, een geneticus aan de University of California, San Diego. Maar slechts ongeveer 2% van het genoom bestaat uit eiwitcoderende gebieden. Sebat zegt dat het grote niet-coderende deel van ons DNA – dat vroeger vaak ‘junk-DNA’ werd genoemd – tot dusver genegeerd werd in autismeonderzoek.
Sebat’s team was vooral geïnteresseerd in de delen van niet-coderend DNA die genregulatie Ze keken naar sequenties van het hele genoom van 829 families waaronder autistische individuen, hun niet-autistische broers en zussen en hun ouders. Het beoordelen van de invloed van individuele DNA-basisveranderingen is bijzonder moeilijk in niet-coderende regio’s, dus identificeerden ze in plaats daarvan grotere veranderingen, de zogenaamde structurele varianten, waarin grote DNA-sequenties worden omgekeerd, gedupliceerd of verwijderd.
Elk individu heeft duizenden structurele varianten in zijn genoom, dus de onderzoekers beperkten hun analyse tot slechts een handvol regulerende regio’s waar genetische variatie het meest waarschijnlijk verstoring zou veroorzaken. Ze kozen deze door regio’s te zoeken waar de algemene bevolking minder variatie heeft dan verwacht, wat suggereert dat genetische verandering s er kan schadelijk zijn. Deze omvatten sites die betrokken zijn bij het reguleren van genactiviteit tijdens de ontwikkeling van de hersenen en het initiëren van de transcriptie van genen.
De wetenschappers onderzochten vervolgens of structurele varianten in deze regio’s geassocieerd waren met autisme door het overdrachtspatroon van ouders op hun autisten te onderzoeken. en niet-autistische kinderen. Onderzoekers gaan ervan uit dat moeders eerder autisme-bevorderende genvarianten doorgeven. Dat komt omdat het percentage autisme bij vrouwen veel lager is dan dat bij mannen, en men denkt dat vrouwen dezelfde genetische risicofactoren kunnen dragen zonder tekenen van autisme te hebben. Maar wanneer een moeder deze genen doorgeeft aan haar zoons, worden ze niet op dezelfde manier beschermd en zullen ze dus worden beïnvloed.
Het team ontdekte dat moeders slechts de helft van hun structurele varianten doorgaven aan hun autistische kinderen – een frequentie die alleen door toeval zou worden verwacht – wat suggereert dat varianten die van moeders werden geërfd, niet geassocieerd waren met autisme. Maar verrassend genoeg gaven vaders substantieel meer dan 50% van hun varianten door. Dit suggereert dat autistische kinderen risicovarianten in regulatoire regio’s hebben geërfd van hun vaders, maar niet van hun moeders, rapporteren de onderzoekers vandaag in Science.
Om te controleren of dit resultaat stand hield, testte het team van Sebat een tweede, grotere steekproef van 1771 gezinnen. Opnieuw kregen autistische kinderen meer structurele varianten van hun vaders, maar niet van moeders – hoewel de omvang van het effect in deze tweede steekproef niet zo groot was.
“Dit is volkomen tegengesteld aan … wat we hadden eerder aangenomen, “zegt Sebat. Peixoto vindt de vaderlijke bias ook verrassend, hoewel ze al vermoedde dat de erfelijke component van autisme duidelijker zou zijn in niet-coderende regio’s. Vergeleken met mutaties in eiwitcoderende regio’s, hebben varianten in regulerende regio’s dat meestal” kleinere maar additieve effecten. En als je een kleiner effect hebt, is de kans veel groter dat je van generatie op generatie overgaat.”
Op basis van deze resultaten stelt Sebat een complexer model voor van hoe autisme ontstaat, waarbij moeders mutaties doorgeven die coderende regio’s beïnvloeden, die grote effecten hebben waartegen vrouwen beschermd zijn, terwijl vaders varianten doorgeven die niet-coderende regio’s; hun effecten zijn veel gematigder en veroorzaken mogelijk alleen symptomen in combinatie met risicovarianten van moeders.
Dalila Pinto, een moleculair geneticus aan de Icahn School of Medicine op Mount Sinai in New York City, zegt dat de studie “zeer verhelderende voorlopige bevindingen.” Ze zei dat ze geïnteresseerd zal zijn om te zien of de resultaten worden gerepliceerd in nog grotere genoomdatabases en of er aanvullende varianten zullen worden geïdentificeerd. Peixoto is het daarmee eens: hoewel het onderzoek zich nog in een vroeg stadium bevindt, zegt ze, ‘opent het een deur in een andere richting. ”