Overzicht testplan Projectfase Fase II
Indicatie:
Complementaire behandeling van COVID 19
Het doel van het onderzoek :
Onderzoek de werkzaamheid en tolerantie van een op chloordioxide gebaseerd preparaat
Onderzoeksopzet:
Quasi-experimentele klinische casestudy
Aantal verwachte patiënten:
20 patiënten.
Belangrijkste inclusiecriteria:
COVID 19-infectie
Stof of onderzoeksgeneesmiddel:
Chloordioxide 3.000 ppm toegediend in verdunningen in water.
Dosering:
10 cc chloor ine Dioxide 3.000 ppm verdund in één liter water om in 24 uur in gelijke doses in te nemen.
Route en duur van toediening van de medicatie. De medicatie wordt gedurende een maand oraal ingenomen.
Belangrijkste werkzaamheidscriteria:
Beoordeling volgens ” visuele analoge schaal “(VAS), 10-puntsschaal (1 = slechte VAS; 10 = optimale) evaluatie door patiënten.
Negatisering van COVID 19 bij de patiënt.
Tolerantiecriteria:
Bijwerkingen Semiologische, klinische en laboratoriumonderzoeken worden verwacht aan het begin van de studiebehandeling (of baseline) en na 7, 15 en 30 dagen.
Statistische beoordeling:
De gelijkwaardigheid tussen de groepen van de belangrijkste objectieve criteria zal aan het einde van de behandeling op bevestigende wijze worden beoordeeld, eenzijdig door middel van de SSSP.
Inleiding De CDC (Centers for Disease Control and Prevention) reageert op een uitbraak van luchtwegaandoeningen veroorzaakt door een nieuw coronavirus dat voor het eerst werd gedetecteerd in China en nu is gedetecteerd op bijna 90 locaties wereldwijd, ook in de Verenigde Staten. Het virus wordt “SARS-CoV-2” genoemd en de ziekte die het veroorzaakt, wordt “coronavirusziekte 2019” genoemd (afgekort “COVID-19”).
De huidige covid19-pandemie is een situatie die: ernstig, ongebruikelijk of onverwacht is; het heeft gevolgen voor de volksgezondheid buiten de nationale grens van de getroffen staat; en vereist onmiddellijke internationale actie.
Om dezelfde reden is het dringend nodig om routes te zoeken die iets nieuws kunnen bijdragen, hopelijk snel, effectief en economisch dat een oplossing biedt voor of verzacht de huidige pandemie.
In dit werk zullen we de basis van translationele geneeskunde gebruiken om conventionele geneeskunde, studies en behandelingen te brengen die voortkomen uit het terrein van diverse therapeutische mogelijkheden .
PROBLEEMVERKLARING
Beschrijving van het probleem Covid-19 is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door de SARS -CoV-2-virus. Het werd voor het eerst ontdekt in de Chinese stad Wuhan (provincie Hubei) in december 2019. In drie maanden tijd verspreidde het zich naar praktisch elk land ter wereld, en daarom verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie het als een pandemie.
Er is geen effectieve behandeling voor de ziekte bekend. De WHO beveelt aan om gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uit te voeren met vrijwilligers om de effectiviteit en veiligheid van sommige mogelijke behandelingen te testen.
Op basis hiervan kijken we naar onderzoeksprocessen die worden gegeven in de verleden om (initiële translationele geneeskunde) die veelbelovende en eerste observaties in infectiebehandeling uit te voeren voor covid-behandeling 19.
Afbakening van het probleem werd overwogen dat het onderzoek dat zou kunnen echt bijdragen aan het aanpakken van het eerder opgeworpen probleem, gericht moeten zijn op de ontwikkeling van een medicijnvoorstel van therapeutische mogelijkheden die in het verleden zijn bestudeerd, gebaseerd op zowel conventioneel als onconventioneel onderzoek.
Algemene en specifieke onderzoeksdoelstellingen
Algemeen doel:
Om de effectiviteit van oraal chloordioxide in de behandeling van COVID 19
Specifieke doelstellingen:
- Meet de positiviteit of negativiteit van COVID 19 bij patiënten die werden behandeld met chloordioxide.
- Bepaal de klinische verbetering op basis van de visuele VAS-schaal.
Verwachte resultaten:
Wat wordt verwacht, is het verminderen van morbiditeit en vooral mortaliteit door virale infectie van COVID, door behandeling met chloordioxide.
Onderzoeksvraag
Op deze manier beginnen uit de afbakening van het probleem wordt de volgende onderzoeksvraag gesteld:
Kan het gebruik van chloordioxide de morbiditeit en mortaliteit wijzigen bij patiënten die zijn geïnfecteerd met COVID 19?
RECHTVAARDIGING Gezien de lawine van sterfgevallen veroorzaakt door het coronavirus bij gebrek aan echt effectieve behandeling, hebben we een protocol ontwikkeld voor het omgaan met COVID-infectie, met name bij ziekenhuispatiënten en op de ICU , met als doel de morbiditeit en mortaliteit van de virale infectie te verminderen.
, raden we een complementaire experimentele en verkennende benadering aan die streeft naar om de destructieve en fibrotische effecten van het proces, evenals de storm, te verminderen. leukocyten- en antifosfolipidensyndroom dat in veel gevallen voorkomt en in andere gevallen de hersteltijden van patiënten voorkomt en verkort.
State of the art op internationaal niveau in onderzoek behandelingen tegen coronavirus • Vaccins Er worden drie vaccinatiestrategieën onderzocht. Ten eerste willen de onderzoekers een compleet virusvaccin bouwen. T. Een tweede strategie, subeenheidvaccins, heeft tot doel een vaccin te creëren dat het immuunsysteem gevoelig maakt voor bepaalde virussubeenheden.Een derde strategie zijn nucleïnezuurvaccins (DNA- of RNA-vaccins, een nieuwe techniek om een vaccin te maken). Experimentele vaccins van elk van deze strategieën zouden op veiligheid en werkzaamheid moeten worden getest. Het zal waarschijnlijk maanden tot een jaar duren voordat een echt efficiënt vaccin is bereikt. De mutageniteit van het virus maakt het moeilijk.
Antivirale middelen Op 23 januari had Gilead Sciences contact met onderzoekers en artsen in de Verenigde Staten en China over de aanhoudende uitbraak van het Wuhan-coronavirus en het mogelijke gebruik van Remdesivir als onderzoeksbehandeling.
Eind januari identificeerde het Russische ministerie van Volksgezondheid drie volwassen medicijnen die zouden kunnen helpen bij de behandeling van de ziekte. Het zijn ribavirine, lopinavir / ritonavir en interferon bèta-1b. Deze medicijnen worden vaak gebruikt om respectievelijk hepatitis C, HIV-infectie en multiple sclerose te behandelen. Het ministerie heeft Russische ziekenhuizen beschrijvingen en handleidingen gegeven over het werkingsmechanisme van de behandeling en de aanbevolen doses. In februari begon China triazavirine te gebruiken, een medicijn uit 2014 dat in Rusland werd ontwikkeld, met als doel te testen of het effectief is bij het beheersen van de ziekte. Dit medicijn is gemaakt aan de Ural Federal University in Yekaterinburg om de H5N1-griep (vogelgriep) te behandelen. Het is gebruikt tegen COVID-19 vanwege de gelijkenis tussen de twee ziekten. Op 18 maart meldt een artikel dat behandeling met lopinavir / ritonavir negatief is in klinische onderzoeken met 199 patiënten in China. Er zijn geen voordelen.
Chinese onderzoekers ontdekten dat Arbidol, een antiviraal middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van griep, gecombineerd kan worden met Darunavir, een geneesmiddel dat wordt gebruikt bij de behandeling van hiv, om patiënten met het coronavirus te behandelen.
Chloroquine-fosfaat heeft een duidelijke doeltreffendheid aangetoond bij de behandeling van COVID-19-geassocieerde pneumonie. In klinische onderzoeken met 100 patiënten bleek het superieur te zijn aan controlebehandeling om verergering van longontsteking te remmen, de bevindingen van longbeeldvorming te verbeteren, negatieve virusconversie te bevorderen en de ziekte te verkorten. chloroquine zou kunnen voorkomen dat orf1ab, ORF3a en ORF10 heem aanvallen om porfyrine te vormen, en de binding van ORF8 en oppervlakte-glycoproteïnen aan porfyrines tot op zekere hoogte kunnen remmen.
The National Center voor Biotechnology Development of China verklaarde op 17 maart dat het antivirale middel favipiravir, een RNA-polymeraseremmer, positieve resultaten liet zien in een case-control-studie met 80 patiënten in het Shenzhen People’s Hospital nr. 3, die een behandeling met favipiravir ontvingen, testten negatief binnen een kortere tijd in vergelijking met de controlegroep, en beveelt aan om het in de behandeling op te nemen.
Hydroxychloroquine, een minder toxisch derivaat van chloroquine, zou krachtiger zijn bij het remmen SARS-CoV-2-infectie in vitro. Op 16 maart 2020 heeft een vooraanstaande Franse autoriteit en adviseur van de Franse regering voor COVID-19, professor Didier Raoult van het Instituto University Hospital Institute of Infectious Diseases (IHU-Méditerranée infectie) in Marseille (Bo uches-du-Rhône, Provence-Alpes-Côte d “Azur), kondigde aan dat een studie met 24 patiënten uit Zuidoost-Frankrijk had aangetoond dat chloroquine een effectieve behandeling is voor COVID-19.600 mg hydroxychloroquine (merknaam Plaquenil) werd 10 dagen lang elke dag aan deze patiënten toegediend.
- Tegen de cytokinestorm Tocilizumab is na afronding van een kleine studie door de China National Health Commission in de behandelrichtlijnen opgenomen. In combinatie met een analyse van serumferritinebloed om cytokinestormen te identificeren, is het bedoeld om dergelijke ontwikkelingen tegen te gaan, waarvan wordt aangenomen dat ze de doodsoorzaak zijn bij sommige getroffen individuen. De interleukine-6-receptorantagonist werd in 2017 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van het cytokine-release-syndroom veroorzaakt door een andere oorzaak, CAR T-celtherapie.
- Passieve antilichaamtherapie Er wordt onderzoek gedaan naar het gebruik van bloeddonaties van gezonde mensen die al hersteld zijn van COVID-19, een strategie die ook is getest op SARS, een eerdere neef van COVID-19. Het werkingsmechanisme is dat antilichamen die van nature in het immuunsysteem worden geproduceerd van degenen die al hersteld zijn, worden overgedragen aan mensen die ze nodig hebben door middel van een niet op vaccins gebaseerde vorm van immunisatie.
Vir Biotechnology, gevestigd in San Francisco, evalueert de effectiviteit van eerder geïdentificeerde monoklonale antilichamen (mAbs) tegen het virus.
Onderzoekers uit Utrecht Universiteit en Erasmus MC hebben aangekondigd dat ze een menselijk monoklonaal antilichaam hebben gevonden dat SARS-CoV-2-infectie blokkeert.
Een systematische zoektocht naar het gebruik van chloordioxide in de internationale bibliografie voor geïndexeerde literatuur. De belangrijkste bevindingen in de bibliografie waarnaar hierboven wordt verwezen, zijn dat ze gericht zijn op desinfectie van gebieden, gebruik bij mondgezondheid, gebruik in agronomie en een fase 1-onderzoek bij ratten met influenza A-geïnduceerde infectie in twee groepen, één behandeld met chloordioxide en de andere zonder t chloordioxide.
THEORETISCH KADER CHLOOR DIOXIDE EN DE BASIS VAN DE THERAPEUTISCHE TOEPASSING
De therapeutische werking van chloordioxide wordt gegeven door zijn selectiviteit voor pH. Het betekent dat dit molecuul dissocieert en zuurstof afgeeft wanneer het in contact komt met een ander zuur. Wanneer het reageert, wordt het omgezet in natriumchloride (keukenzout) en geeft het tegelijkertijd zuurstof af, dat op zijn beurt de pathogenen (schadelijke kiemen) van een zure pH oxideert (verbrandt) en ze omzet in alkalische oxiden (“as”). Als chloordioxide dissocieert, komt er dus zuurstof vrij in het bloed, net als erytrocyten (rode bloedcellen) via hetzelfde principe (bekend als het Bohr-effect), namelijk selectief zijn voor de zuurgraad. Net als bloed geeft chloordioxide zuurstof af als het zuur wordt, hetzij door melkzuur, hetzij door de zuurgraad van de ziekteverwekker. Het therapeutische effect is onder meer te danken aan het feit dat het helpt bij het herstel van vele soorten ziekten, een alkalische omgeving creëert en tegelijkertijd kleine zure pathogenen elimineert, naar mijn mening, door oxidatie, met een onmogelijke elektromagnetische overbelasting te verdrijven door eencellige organismen.
Meercellig weefsel heeft het vermogen om deze lading af te voeren en wordt niet op dezelfde manier beïnvloed.
Biochemie definieert op zijn beurt celbescherming door waterstofsulfidegroepen. Chloordioxide, het op één na sterkste desinfectiemiddel dat bekend is na ozon, is veel meer aangewezen voor therapeutisch gebruik, omdat het ook in staat is om biofilm te penetreren en te verwijderen, iets wat ozon niet doet. Het grote voordeel van het therapeutische gebruik van chloordioxide is de onmogelijkheid van bacteriële resistentie tegen ClO2. Chloordioxide is een selectief oxidatiemiddel en reageert in tegenstelling tot andere stoffen niet met de meeste componenten van levend weefsel. Chloordioxide reageert snel met fenolen en thyrolen die essentieel zijn voor het leven van bacteriën. Bij fenolen is het mechanisme om de benzeenring aan te vallen, waardoor geur, smaak en andere tussenliggende verbindingen worden geëlimineerd. Chloordioxide verwijdert virussen effectief en is tot 10 keer effectiever Evaluatie van de antivirale activiteit van chloordioxide tegen kattencalicivirus, humaan influenzavirus, mazelenvirus, hondenziekte virus, humaan herpesvirus, humaan adenovirus, honden adenovirus en honden parvovirus. Het bleek ook zeer effectief te zijn tegen kleine parasieten, de protozoa.
Een onderwerp van grote zorg voor medische professionals in medisch-wetenschappelijke termen is de reactiviteit van chloordioxide met essentiële aminozuren. Bij sommige testen op de reactiviteit van chloordioxide met 21 essentiële aminozuren waren alleen cysteïne, tryptofaan en tyrosine, proline en hydroxyproline reactief bij een pH van rond de 6.. Deze aminozuren zijn relatief eenvoudig te vervangen.
Cysteïne en methionine.Oxidatie door chloordioxide van methionine en cysteïnederivaten tot sulfoxide het zijn twee aromatische aminozuren die sulfide, tryptofaan en tyrosine bevatten en de 2 anorganische ionen FE2 + en Mn2 +. Cysteïne is, vanwege zijn lidmaatschap van de thiolgroep, een aminozuur dat tot 50 keer reactiever is met alle microbe-systemen dan de andere vier essentiële aminozuren, en daarom geen weerstand kan creëren tegen chloordioxide. Hoewel het tot nu toe niet wetenschappelijk is bewezen, gaat de farmacodynamiek er meestal van uit dat de oorzaak van het antimicrobiële effect te wijten is aan de reacties op de vier hierboven genoemde aminozuren of op eiwit- en peptideresiduen.
- Chloordioxide is een geel gas dat gemakkelijk oplost in water, zonder de structuur te veranderen.
- Het wordt verkregen door natriumchloriet en verdund zoutzuur te mengen.
2. Het chloordioxidegas opgelost in water is een oxidatiemiddel 3. Chloordioxide is pH-selectief en hoe zuurder de ziekteverwekker, hoe sterker de reactie.
4. Volgens toxicologische studies van de EPA (US Environmental Protection Agency) laat chloordioxide geen residuen achter en hoopt het zich ook niet op in het lichaam op de lange termijn.
5 . Tijdens het oxidatieproces wordt het omgezet in zuurstof en natriumchloride (keukenzout).
CHLOOR DIOXIDE EN DE BASIS VAN DE THERAPEUTISCHE TOEPASSING IN CORONAVIRUSSEN Chloordioxide (ClO 2) wordt al meer dan 100 jaar gebruikt om allerlei soorten bacteriën, virussen en schimmels te bestrijden. Het werkt als een ontsmettingsmiddel, omdat het in zijn werkingsmechanisme een oxidatiemiddel blijkt te zijn. Het lijkt sterk op de manier waarop ons eigen lichaam werkt, bijvoorbeeld bij fagocytose, waarbij een oxidatieproces wordt gebruikt om allerlei ziekteverwekkers te elimineren. Chloordioxide (ClO 2) is een geelachtig gas dat tot op heden niet als actief ingrediënt in de conventionele farmacopee is opgenomen, hoewel het verplicht is om bloedzakken te desinfecteren en te bewaren voor transfusies. Het wordt ook gebruikt in de meeste gebottelde wateren die geschikt zijn voor consumptie, aangezien het geen giftige residuen achterlaat; naast dat het een zeer oplosbaar gas is in water en dat verdampt vanaf 11 ºC.
De recente pandemie van het Covid-19 coronavirus vraagt om dringende oplossingen met een aanpak met alle mogelijke benaderingen, zowel conventioneel als alternatief. In eerdere onderzoeken elimineerde chloordioxide (ClO 2) in waterige oplossing bij lage doses dit virus.
De aanpak is als volgt: enerzijds weten we dat virussen zijn absoluut gevoelig voor oxidatie en daarom wordt het gebruikt in menselijke bloedzakken tegen virussen zoals HIV en onderzoeken bij ratten tonen aan dat het virusinfecties Influenza A volledig onder controle houdt, er wordt voorgesteld dat het ook zou moeten werken op SARS-Cov -2. / p>
Basisvoorstellen voor werkingsmechanismen in COVID 19
-
Chloordioxide verwijdert virussen door middel van het selectieve oxidatieproces in zeer korte tijd. Het doet dit door de capside-eiwitten te denatureren en vervolgens het genetische materiaal van het virus te oxideren en het uit te schakelen. Een geheel nieuwe aanpak die al meer dan dertien jaar wordt bestudeerd door Andreas Ludwig Kalcker, een van de leden van dit onderzoeksteam, met als resultaat drie farmaceutische patenten voor parenteraal gebruik. Het kan door elke apotheek worden geproduceerd als een masterpreparaat en wordt sinds 1990 op dezelfde manier gebruikt als (DAC N-055) in de oude Duitse geneesmiddelencode als “Natrium Chlorosum”.
Tot nu toe zijn er oplossingen voorgesteld die resulteren in extreem trage processen, en gezien de snelheid waarmee het virus wordt aangevallen, moeten we proberen de snelste en meest snelle routes te gebruiken. Het grote voordeel van chloordioxide is dat het voor elke virale ondersoort werkt en dat er geen mogelijke weerstand is tegen dit soort oxidatie. Laten we niet vergeten dat deze stof al 100 jaar in afvalwater wordt gebruikt zonder enige vorm van resistentie te genereren.
- Er is al wetenschappelijk bewijs dat chloor dioxide is effectief bij SARS-CoV-2 coronavirussen.Het is ook aangetoond dat het effectief is bij het humaan coronavirus en bij dieren zoals honden, bekend als het respiratoir coronavirus bij honden, of bij katten, inclusief feline enteric coronavirus (FECV) en het bekendere virus of feline infectious peritonitis (FIPV), aangezien het de capsiden denatureert door oxidatie waardoor het virus in korte tijd geïnactiveerd wordt.
Opgemerkt moet worden dat chloor In te nemen dioxide is een volledig nieuwe antivirale benadering, aangezien het een oxidant is en door verbranding elke ondersoort of mutante variant van het virus kan elimineren.Gezien de noodsituatie waarin we ons momenteel bevinden met Covid-19, wordt het orale gebruik van ClO2 onmiddellijk voorgesteld via een protocol dat al bekend en gebruikt is.
2. Toxiciteit: De grootste problemen die zich voordoen met medicijnen in het algemeen zijn te wijten aan hun toxiciteit en bijwerkingen. Nieuwe studies tonen de levensvatbaarheid ervan aan. Hoewel de toxiciteit van chloordioxide bij massale inademing bekend is, is er geen klinisch bewezen dood, zelfs niet bij hoge doses door orale inname. De dodelijke dosis (LD50, acute toxiciteitsratio) wordt beschouwd als 292 mg per kilogram gedurende 14 dagen, terwijl het equivalent in een volwassene van 50 kg 15.000 mg zou zijn, toegediend gedurende twee weken van een gas opgelost in water (iets bijna onmogelijk). De gebruikte orale subtoxische doses zijn ongeveer 50 mg opgelost in 100 ml water 10 keer per dag, wat overeenkomt met 0,5 g per dag (en dus slechts 1/30 van de LD50 van 15 g ClO2 per dag).
Chloordioxide valt uiteen, breekt in het menselijk lichaam binnen een paar uur af tot een verwaarloosbare hoeveelheid keukenzout (NaCL) en zuurstof (O2) in het menselijk lichaam. Bovendien hebben metingen van veneuze bloedgassen aangetoond dat het in staat is om de longoxygenatiecapaciteit van de getroffen patiënt aanzienlijk te verbeteren.
WERKING CHLOOR DIOXIDE TEGEN VIRUSSEN Als algemene regel gedragen de meeste virussen zich op dezelfde manier en zodra ze zich binden aan het juiste gastheertype – bacteriën of cel, al naargelang het geval – neemt de nucleïnezuurcomponent die het virus introduceert over na eiwitsyntheseprocessen in de geïnfecteerde cel. Bepaalde segmenten van het virale nucleïnezuur zijn verantwoordelijk voor de replicatie van het genetisch materiaal van de capside. In de aanwezigheid van deze nucleïnezuren wordt het CLO2-molecuul onstabiel en dissocieert, waardoor de resulterende zuurstof aan het medium vrijkomt, wat op zijn beurt helpt om het omringende weefsel van zuurstof te voorzien, waardoor de mitochondriale activiteit en dus de respons van het immuunsysteem toeneemt. Nucleïnezuren, DNA-RNA, bestaan uit een keten van purische en pyrimidinebasen, zie: guanine (G), cytosine (C), adenine (A) en thymine (T). Het is de volgorde van deze vier eenheden langs de keten die het ene segment van het andere onderscheidt. De guaninebase, die zowel in RNA als in DNA wordt aangetroffen, is erg gevoelig voor oxidatie en vormt 8-oxoguanine als bijproduct ervan. Daarom, wanneer het CLO2-molecuul in contact komt met guanine en het oxideert, leidt het tot de vorming van 8-oxoguanine, waardoor virale nucleïnezuurreplicatie wordt geblokkeerd door basenparing. Hoewel de replicatie van het eiwitcapside kan doorgaan; Volledig functionele virusvorming wordt geblokkeerd door oxidatie dankzij CLO2.
Het CLO2-molecuul heeft kenmerken die het een ideale kandidaat maken voor behandeling in de klinische setting, aangezien het een product met een hoog selectief oxidatievermogen en een groot vermogen om acidose te verminderen, waardoor de zuurstof in de weefsels en mitochondriën toeneemt, waardoor het snelle herstel van patiënten met longziekten wordt vergemakkelijkt.
MOGELIJKE VOORZORGSMAATREGELEN EN CONTRA-INDICATIES Chloordioxide reageert met antioxidanten en verschillende zuren, dus het gebruik van vitamine C of ascorbinezuur wordt niet aanbevolen tijdens de behandeling, omdat het de effectiviteit van chloordioxide bij de eliminatie van ziekteverwekkers teniet doet (het antioxiderende effect van één voorkomt de selectieve oxidatie van de ander.) Daarom is het niet aan te raden om antioxidanten in te nemen tijdens de dagen van de behandeling. Van maagzuur is aangetoond dat het de effectiviteit ervan niet beïnvloedt. Patiënten die met warfarine worden behandeld, moeten de waarden voortdurend controleren om gevallen van overdosering te voorkomen, aangezien is aangetoond dat chloordioxide de bloedstroom verbetert. Hoewel chloordioxide zeer goed oplosbaar is in water, heeft het als voordeel dat het niet hydroliseert en dus geen giftige kankerverwekkende THM (trihalomethanen) zoals chloor genereert. Het veroorzaakt ook geen genetische mutaties of misvormingen.
HYPOTHESE Oraal toegediende chloordioxide elimineert COVID-infectie 19. METHODOLOGIE TYPE STUDIE Observationeel, prospectief, quasi-experimenteel onderzoek van een groep gevallen. Kenmerken van ons onderzoek: Net als quasi-experimentele onderzoeken wordt het met name gebruikt om het effect van behandelingen of interventies te bepalen. Het heeft twee basiskenmerken: ten eerste is er geen randomisatieprocedure nodig voor de vorming van de studie- en controlegroepen; de tweede kan al dan niet controlegroepen hebben. Deze quasi-experimentele studie biedt een adequaat niveau van interne en externe validiteit. Daarnaast gaan we gebruik maken van tijdreeksen zonder controlegroep, gebaseerd op een enkele groep die dient als studie en controle. Eenmaal vastgesteld, worden periodieke metingen van de afhankelijke variabele uitgevoerd, vervolgens wordt de behandeling toegepast en vervolgens wordt de afhankelijke variabele periodiek gemeten.