Coagulase-negatieve stafylokokken

OVERZICHT: wat elke arts moet weten

Er zijn meer dan 45 erkende soorten coagulase-negatieve stafylokokken (CoNS). CoNS zijn grampositieve kokken die zich verdelen in onregelmatige “druifachtige” clusters en zich onderscheiden van S. aureus door hun onvermogen om coagulase te produceren en konijnenplasma te coaguleren. Soorten CoNS die belangrijke eigenschappen hebben en vaker worden geassocieerd met klinische ziekte zijn S. epidermidis (infecties op basis van biomaterialen en prothetische hulpmiddelen), S. lugdunensis (infecties van huid en weke delen, bacteriëmie, endocarditis), S. saprophyticus (ongecompliceerde urineweginfecties bij seksueel actieve vrouwen) en S. haemolyticus (vaak minder -gevoelig voor vancomycine).

Wat is de beste behandeling?

• Vancomycine is over het algemeen de hoeksteen voor de behandeling van infecties veroorzaakt door S. epidermidis en andere CoNS, omdat 80-90% van de stammen die verantwoordelijk zijn voor nosocomiale infecties resistent zijn tegen semi-synthetische, penicillinase-stabiele penicillines, zoals oxacilline en nafcilline. De dosering van vancomycine is gebaseerd op het werkelijke gewicht en de nierfunctie. Het voordeel van hogere- dosis vancomycine (dalspiegels van 15-20 ug / ml) is niet goed gedefinieerd voor CoNS-infecties en kan leiden tot een verhoogd risico op nefrotoxiciteit. Veel clinici voegen rifampicine (600 mg / dag) toe aan behandelingen die vancomycine bevatten bij de behandeling van een op biomaterialen gebaseerde infectie (prothetische gewrichtsinfectie, prothetische endocarditis, enz.).

• Een kenmerk van CoNS-infecties waarbij medische apparaten zijn betrokken (intravasculaire katheters, vaattransplantaten, prothetische gewrichten, CSF-shunts, enz.) is de aanwezigheid van biofilm en ‘persisterende’ cellen. Biofilm-geassocieerde CoNS zijn over het algemeen veel minder vatbaar voor antibiotica dan planktoncellen, en Vaak vereist effectieve therapie van op biomaterialen gebaseerde infecties verwijdering van het apparaat.

• CoNS die verantwoordelijk zijn voor ziekenhuisinfecties zijn bijna altijd resistent tegen meerdere klassen van antimicrobiële middelen.

  Ongeveer 95% van de stammen van S. epidermidis geïsoleerd uit goed gedefinieerde gezondheidszorggerelateerde infecties zijn resistent tegen penicillines vanwege de productie van bèta-lactamase. De meeste stammen zijn ook resistent tegen methicilline vanwege de mecA-gemedieerde productie van PBP2A. Furth Wat het beeld nog ingewikkelder maakt, is het feit dat fenotypische expressie van methicillineresistentie veel heterotypischer is dan waargenomen bij S. aureus. Bovendien is resistentie tegen andere klassen antibiotica gebruikelijk, waaronder resistentie tegen fluorochinolonen, macroliden, lincosamiden en trimethroprim-sulfamethoxazol.

  Om heterotypische oxacillineresistentie in CoNS te detecteren, is het MIC-breekpunt lager voor CoNS ( behalve S. lugdunensis) dan S. aureus (respectievelijk 0,5 ug / ml versus 4 ug / ml). Er zijn commerciële assays beschikbaar voor detectie van mecA of PBP2A. De in de handel verkrijgbare geautomatiseerde identificatie- en gevoeligheidstestsystemen (bijv. MicroScan, Vitek, etc.) presteren adequaat bij het bepalen van de gevoeligheid voor andere antibioticaklassen.

  Gelukkig zijn er verschillende nieuwere antibiotica geïntroduceerd die werkzaam zijn tegen meerdere -BESTENDIGE CONS. Deze nieuwere antibiotica omvatten linezolid, daptomycine, tigecycline, quinupristin-dalfopristin, televancin en ceftaroline.

Hoe lopen patiënten deze infectie op en hoe voorkom ik verspreiding naar andere patiënten?

• Epidemiologie

  CoNS zijn commensale flora van de menselijke huid en slijmvliezen en veroorzaken zelden primaire ziekten. Hun pathogene potentieel ligt in hun vermogen om biomaterialen te koloniseren en infecties van medische apparatuur te veroorzaken. CoNS, grotendeels S. epidermidis, zijn de belangrijkste oorzaak van nosocomiale bloedbaaninfecties en zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30% van deze infecties, die voornamelijk het gevolg zijn van intravasculaire katheters. Evenzo zijn CoNS een belangrijke oorzaak van verschillende andere apparaatgerelateerde infecties, waaronder vasculaire transplantaten, cerebrospinale vloeistof (CSF) shunts, prothetische gewrichten en kunstmatige hartkleppen. Aangezien het gebruik van dergelijke apparaten in ontwikkelde landen is toegenomen, is de incidentie van infectie door CoNS tegelijkertijd toegenomen.

  Pulse field gel elektroforese (PFGE) wordt algemeen beschouwd als de beste test om vragen van korte duur te beantwoorden. -term moleculaire epidemiologie. Er is een grote diversiteit in pulsveldpatronen. Het vinden van niet te onderscheiden PFGE-patronen in de context van een uitbraak of in complexe klinische situaties is een betrouwbare indicator van klonaliteit. Populatieanalyse op langere termijn kan beter worden aangepakt door multi-locus sequentietypering (MLST).

• Infectiebeheersingsproblemen

  CoNS zijn alomtegenwoordig op de menselijke huid en missen de intrinsieke virulentie van S. aureus. Standaard maatregelen voor infectiebeheersing (handhygiëne, routinematige reiniging en desinfectie van de omgeving) zijn voldoende.

  Preventie van infectie door CoNS wordt relevanter in de setting van chirurgische implantatie van prothetische medische hulpmiddelen en het inbrengen en verzorgen van intravasculaire katheters. Centraal veneuze katheters moeten worden ingebracht met volledige steriele barrière-voorzorgsmaatregelen na desinfectie van de huid met chloorhexidine. Het inbrengen en onderhouden van de katheter kan met succes worden geïntroduceerd met behulp van een “bundel” -benadering. In de operatiekamer, wanneer een prothese moet worden geplaatst, moet grote zorg worden betracht bij het voorbereiden van de huid op de operatielocatie, met de nadruk op adequate desinfectie huid en verwijdering van haar, indien nodig, met behulp van chirurgische tondeuses.Veel chirurgen kiezen ervoor om vancomycine te gebruiken als een profylactisch antibioticum bij het plaatsen van een prothetisch hulpmiddel waarbij besmetting en infectie door CoNS relevant is (hartklep, gewrichtsprothese, vaattransplantaat, enz.).

  Hoewel er inspanningen worden geleverd om een vaccin tegen S epidermidis te ontwikkelen, is er momenteel geen commercieel verkrijgbaar vaccin voor CoNS.

Welke gastheer factoren beschermen tegen deze infectie?

• De belangrijkste immuunsysteemfactor die beschermt tegen invasie door CoNS zijn intacte huid- en slijmvliesbarrières en functionele neutrofielen.

• Patiënten met een hoger risico op infectie omdat van CoNS zijn die met intravasculaire katheters en prothetische medische hulpmiddelen. Bovendien lopen pasgeborenen en neutropenische patiënten een hoger risico op infectie. S. saprophyticus veroorzaakt urineweginfectie bij premenopauzale, seksueel actieve vrouwen. S. lugdunensis gedraagt zich meer als S. aureus dan andere CoNS en kan invasieve infectie veroorzaken bij normale gastheren.

• Histopathologie van CoNS-biomateriaal-gerelateerde infecties onthult vaak bewijs van acute en chronische ontsteking, evenals reactie op vreemd lichaam (reuzencellen met meerdere kernen). In diermodellen van met antibiotica behandelde CoNS-biomateriaal-geassocieerde infectie, worden organismen vaak verwijderd uit de onmiddellijke interface tussen het hulpmiddel en het weefsel, maar blijven ze bestaan in de peri-implantaire weefsels. Bovendien worden levensvatbare organismen vaak gewonnen uit de biofilm die kenmerkend is voor CoNS-infecties op biomaterialen.

Wat zijn de klinische manifestaties van infectie met dit organisme?

S. epidermidis wordt meestal geassocieerd met infecties van medische hulpmiddelen. Infecties zijn vaak indolent en kunnen klinisch moeilijk te definiëren zijn. Het onderscheid tussen kweekverontreiniging en echte infectie kan een uitdaging zijn.

Intravasculaire katheterinfecties: CoNS, meestal S. epidermidis, zijn de meest voorkomende oorzaak van intravasculaire katheterinfecties. Hoewel patiënten met geïnfecteerde intravasculaire katheters tekenen van sepsis (bacteriëmie, hypotensie, enz.) Kunnen vertonen, lijkt de katheterplaats zelf meestal onschadelijk. Af en toe zijn er lokale tekenen van ontsteking of etterende drainage op de katheterplaats. In het algemeen moeten kortdurende, niet-getunnelde, centraal veneuze katheters (CVC’s) die zijn geïnfecteerd met CoNS, worden verwijderd. Bij patiënten met geïnfecteerde langdurige CVC’s die geen tekenen van ernstige sepsis hebben, is het redelijk om te proberen een behandeling met de katheter in situ te proberen.

Prothetische klep endocarditis (PVE): CoNS veroorzaakt 15-40% van gevallen van PVE. Patiënten kunnen acuut of op een meer luie manier presenteren. Klinische manifestaties zijn onder meer koorts en tekenen van klepstoornissen. De diagnose wordt bevestigd door het documenteren van aanhoudend positieve bloedkweken en het vinden van aanwijzingen voor endocarditis via een transesofageaal echocardiogram. Een operatie is bijna altijd vereist en een antibioticabehandeling bestaat meestal uit een combinatie van vancomycine en rifampicine, vaak met gentamicine gedurende de eerste 2 weken.

Pacemakerinfectie: CoNS is verantwoordelijk voor 50-60% van pacemakerendocarditis. Patiënten vertonen over het algemeen tekenen van ontsteking op de plaats van de generatorzak, samen met positieve bloedkweken. Transesofageale echocardiografie wordt aanbevolen voor alle patiënten met een verdenking op een pacemaker-infectie, en voor een succesvolle behandeling is meestal volledige verwijdering van het apparaat vereist.

Vasculaire graft-infectie: 20-30% van de vasculaire graft-infecties wordt veroorzaakt door CoNS. Infecties treden meestal op een trage manier gedurende weken tot maanden op met een vals aneurysma, fistel of sinusspoor op de transplantaatplaats. Bloedkweken kunnen negatief zijn, omdat de infectie zich mogelijk niet uitstrekt tot in het transplantaatlumen. Chirurgie is nodig om te genezen en langdurige antibiotische therapie wordt vaak toegepast.

Orthopedische infecties: CoNS veroorzaken 30-45% van de prothetische gewrichtsinfecties. Hoewel wordt aangenomen dat de meeste van deze infecties het gevolg zijn van besmetting van het hulpmiddel op het moment van implantatie, kan de presentatie van de infectie maanden of jaren worden uitgesteld. Gewrichtspijn is meestal het enige symptoom en koorts of andere systemische tekenen of symptomen zijn zeldzaam. De diagnose wordt ondersteund door het vinden van verhoogde inflammatoire markers (bezinkingssnelheid van erytrocyten, C-reactief proteïne).Genezing wordt het best verzekerd met een uitwisselingsprocedure in twee stappen en 6-8 weken antibioticatherapie.

Cerebrospinale vloeistofshuntinfecties: CoNS veroorzaakt ongeveer de helft van de infecties van CSF-shunts. Tekenen en symptomen van CSF-shuntinfectie ontwikkelen zich gewoonlijk binnen 2-3 maanden na implantatie van de shunt en bestaan uit lokale tekenen van ontsteking, evenals koorts, misselijkheid, braken, shuntstoring en verhoogde intracraniale druk. De diagnose wordt bevestigd door herstel van CoNS uit CSF verkregen uit de shunt. Zoals het geval is bij de meeste infecties van protheses, is chirurgische verwijdering in het algemeen vereist en wordt een antibioticabehandeling met middelen die actief zijn tegen methicilline-resistente stammen toegepast. In het geval van CSF-shuntinfecties worden vancomycine en gentamicine vaak intraventriculair toegediend en wordt rifampicine oraal toegediend.

Peritoneale dialyse-katheter-geassocieerde peritonitis: CoNS is verantwoordelijk voor 25-50% van peritoneale dialyse-geassocieerde peritonitis. Manifestaties van infectie zijn onder meer buikpijn en gevoeligheid, koorts, misselijkheid en braken. In tegenstelling tot andere prothetische apparaatinfecties, kan peritoneale katheter-geassocieerde peritonitis vaak met succes worden behandeld met antibiotica in de dialysaatvloeistof zonder de katheter te verwijderen. Recalcitrante peritonitis is echter een indicatie voor het verwijderen van een katheter.

Andere veelvoorkomende infecties van CoNS-protheses:

• Endoftalmitis na implantatie van een intraoculaire lens

• Infectie van borstimplantaten

• Infectie van penisprothese

• Hulpapparaat voor linkerventrikel en andere cardiale apparaatinfecties

• Orthopedische hardware- en fractuurfixatie-apparaatinfectie

• Chirurgische mesh-infectie

Infecties veroorzaakt door S. lugdunensis, acuut aanwezig, vergelijkbaar met infecties veroorzaakt door S. aureus. Veel voorkomende infecties zijn infectie van de huid en weke delen (bijv. Cellulitis, furunculose) en endocarditis van de inheemse klep.

S. saprophyticus is een veelvoorkomende oorzaak van urineweginfectie bij premenopauzale vrouwen en vertoont typische tekenen en symptomen, zoals urgentie, frequentie, dysurie en bekkenongemakken. Pyurie en hematurie komen vaak voor. Om onbekende redenen heeft S. saprophyticus urineweginfectie een late zomer- en herfstvoorkeur en volgt vaak geslachtsgemeenschap of menstruatie.

Welke veel voorkomende complicaties worden geassocieerd met infectie met deze ziekteverwekker?

• Complicaties van infectie als gevolg van CoNS zijn meestal te wijten aan directe uitbreiding van infectie in peri-medische apparaatweefsels en / of defecte apparaat. Naarmate CoNS-prothetische kleppendocarditis vordert, ontwikkelen zich bijvoorbeeld klepdisfunctie, hartfalen en hartgeleidingsafwijkingen. Omdat CoNS geen exotoxinen of andere pro-inflammatoire verbindingen produceren (zoals S. aureus), ontwikkelen patiënten zelden duidelijke tekenen van ernstige sepsis of septische shock, zelfs niet bij endovasculaire infecties die gepaard gaan met hooggradige bacteriëmie. Zelden vertonen patiënten immunologische verschijnselen die verband houden met chronische bacteriëmie; afzetting van immuuncomplexen in de nieren veroorzaakt shuntnefritis. Meer specifieke informatie over complicaties is te vinden in secties die specifieke onderwerpen over orgaansysteeminfecties behandelen.

Hoe moet ik het organisme identificeren?

CoNS zijn gram- positieve kokken die zich delen in “druifachtige” clusters en catalase-positief zijn. CoNS worden gemakkelijk teruggewonnen uit biologische monsters met behulp van in de handel verkrijgbare geautomatiseerde bloedkweeksystemen of standaard vaste of bouillonmedia (schapenbloedagar, Mueller-Hinton, hersenen -hartinfusie, trypticase-soja, enz.).

Vanwege het aantal benodigde biochemische tests is het moeilijk om routinematig alle CoNS op soortniveau te identificeren. De meeste systemen die in moderne Laboratoria voor klinische microbiologie kunnen nauwkeurig die soorten identificeren die het meest geassocieerd worden met klinische ziekte, S. epidermidis, S haemolyticus en S sapophyticus. Een methode om S. lugdunensis snel te identificeren van andere CoNS omvat het documenteren van een positieve L-pyrrolidonyl-beta-naphyhylamide (PYR ) test een en ornithine decarboxylase-test. Moleculaire methoden die CoNS identificeren tot op soortniveau zijn ontwikkeld op basis van fylogenetische analyse van verschillende geconserveerde DNA-sequenties.

Het herstel van CoNS uit biofilms en op biomateriaal gebaseerde infecties is verbeterd door sonificatie van apparaten en PCR-protocollen . Omdat CoNS echter normale commensale organismen van de huid en slijmvliezen zijn, roept het detecteren van lage aantallen CoNS door polymerasekettingreactie (PCR) van chirurgisch verwijderde apparaten en peri-apparaataspiraten vaak de vraag op of de bevinding consistent is met contaminatie of waar is. infectie.

In de situatie van herstel van CoNS uit bloedkweken wordt de arts vaak geconfronteerd met het bepalen of het kweekresultaat een echte infectie of besmetting vertegenwoordigt.Factoren die kunnen helpen bij deze bepaling zijn onder meer de gastheersituatie (loopt de patiënt een hoger risico op infectie door CoNS); meerdere positieve bloedkweken met dezelfde CoNS-stam (dezelfde soort, hetzelfde fenotype – antibiogram of biotype – hetzelfde genotype – niet te onderscheiden PFGE-patroon); kweekpositiviteit binnen 24 uur (indicatief voor grotere aantallen organismen); en positieve differentiële tijd tot positiviteitstest (DTP).

De DTP-test is nuttig bij patiënten met een CVC en is gebaseerd op het principe dat een bloedmonster van een geïnfecteerde CVC een groter aantal microben bevat dan een gelijke hoeveelheid bloed uit de periferie. Als de bloedkweek verkregen uit de periferie meer dan 2 uur langer “positief” wordt dan bloed verkregen uit de CVC, is dit een redelijk gevoelige en specifieke indicator van een CoNS CVC-geassocieerde infectie.

Hoe werkt dit organisme ziekte veroorzaken?

CoNS kunnen ziekten veroorzaken vanwege twee kenmerken: hun natuurlijke niche op de menselijke huid, resulterend in gemakkelijke toegang tot medische hulpmiddelen die via de huid zijn geïmplanteerd of ingebracht, en hun vermogen zich te hechten aan biomaterialen en om biofilm uit te werken. S. epidermidis bezit genetische elementen, zoals Arginine Catabolic Mobile Element (ACME) die belangrijk zijn voor hun vermogen om te gedijen in de relatief droge en zure omstandigheden op de menselijke huid. Het produceert antibiotica (bijv. epidemin, epilancine , epicidine) die een rol kunnen spelen bij bacteriële interferentie en succesvolle persistentie op de huid.

In tegenstelling tot S aureus die een groot aantal adhesinen, toxines en factoren produceert om afweer van de gastheer te vermijden, bezit CoNS relativel Enkele gedefinieerde virulentiefactoren. Het vermogen van S epidermidis om zich aan biomaterialen te hechten en een biofilm te vormen, blijkt de belangrijkste eigenschap van virulentie te zijn. Ook lijkt het vermogen om poly-gamma-DL-glutaminezuur (PGA) en in fenol oplosbare modulines (PSM) af te scheiden te helpen bij het veroorzaken van ziekten.

Therapietrouw: biomaterialen die in de menselijke gastheer worden geplaatst, zijn snel gecoat met een ‘conditionerende film’ die bestaat uit verschillende matrixproteïnen van het gastheerserum, zoals fibrinogeen, fibronectine en elastine. adhesines.

Biofilm: CoNS die groeien in een biofilm zijn veel minder vatbaar voor antibiotica en zijn beter bestand tegen de afweer van de gastheer dan niet-gehechte planktoncellen. Bovendien wordt aangenomen dat metabolisch rustende cellen die in biofilms worden aangetroffen tolerantie mogelijk maken antibiotica en persistentie van infectie die kenmerkend is van een CoNS-infectie op biomateriaal. Extracellulair DNA (eDNA) en polysaccharide intercellulair adhesine (PIA) lijken belangrijke functionele componenten te zijn van S. epidermidis biofilm. Ditie zijn alternatieve proteïneachtige biofilmcomponenten beschreven, zoals Accumulation-Associated Protein (AAP) en Biofilm-geassocieerd proteïne (Bap). S epidermidis produceert PSM’s onder quorum-sensing wereldwijde regulering en is belangrijk voor het vermogen van de organismen om zich los te maken van de biofilm en zich naar andere locaties te verspreiden. Meerdere soorten CoNS produceren PGA die de afweer van de gastheer lijkt te remmen en de kolonisatie van de menselijke huid te vergemakkelijken.

WAT IS HET BEWIJS voor specifieke aanbevelingen voor beheer en behandeling?

Daroucihe, RO. “Behandeling van infecties die verband houden met chirurgische implantaten”. N Engl J Med. Vol. 350. 2004. pp. 1422-9. (CoNS zijn een belangrijke oorzaak van infectie van chirurgische implantaten. Dit overzichtsartikel schetst de behandelprincipes en de behoefte aan chirurgische ingreep.)

Hall, KK, Lyman, JA. “Bijgewerkt overzicht van bloedkweekbesmetting”. Clin Microbiol Rev. vol. 19. 2006. blz. 788-802. (Ongeveer 1-5% van de bloedculturen levert contaminanten op en 70-80% van de bloedcultuurcontaminanten zijn CoNS. Hall en Lyman bespreken de klinische betekenis van bloedcultuurcontaminatie, hoe contaminatie kan worden onderscheiden van echte infectie en hoe contaminatie kan worden voorkomen. )

Mermel, LA, Allon, M, Bouza, E. “Klinische praktijkrichtlijnen voor de diagnose en behandeling van intravasculaire katheter-gerelateerde infectie: update 2009 door de Infectious Diseases Society of America”. Clin Infect Dis . vol. 49. 2009. pp. 1-45. (CoNS zijn de meest voorkomende oorzaak van nosocomiale bacteriëmie en intravasculaire katheterinfecties. In deze evidence-based richtlijn van de Infectious Diseases Society of America wordt de diagnose en behandeling van intravasculaire katheter gerelateerde infecties als gevolg van CoNS worden besproken.)

Sader, HS, Jones, RN. “Antimicrobiële gevoeligheid van Gram-positieve bacteriën geïsoleerd uit Amerikaanse medische centra”. Diagnos Microbiol Infect Dis. vol. 65. 2009. blz. 158-62. (Dit is een groot surveillancestudie van 27 Amerikaanse medische centra waarin 1153 stammen van CoNS worden getest die in 2007 en 2008 van patiënten zijn hersteld.Deze studie documenteert het multi-resistente fenotype dat veel voorkomt bij isolaten die hersteld zijn van patiënten met zorginfecties.)