Typische of klassieke SCID
SCID kan worden overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische eigenschap of als een X-gebonden eigenschap. Menselijke eigenschappen, waaronder de klassieke genetische ziekten, zijn het product van de interactie van twee genen: een van de vader en een van de moeder.
Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een individu twee exemplaren van een abnormale gen voor dezelfde eigenschap, één van elke ouder. Als een individu één normaal gen en één gen voor de ziekte erft, zal de persoon drager zijn van de ziekte, maar zal hij gewoonlijk geen symptomen vertonen. Het risico voor twee ouders die drager zijn om beide het gewijzigde gen door te geven en een getroffen kind te krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een kind te krijgen dat drager is zoals de ouders is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind normale genen van beide ouders krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.
SCID kan ook worden overgeërfd als een X-gebonden aandoening. X-gebonden genetische afwijkingen worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom en manifesteren zich vooral bij mannen. Vrouwtjes met een veranderd gen op een van hun X-chromosomen zijn drager van die aandoening. Vrouwtjes die drager zijn, vertonen meestal geen symptomen omdat vrouwtjes twee X-chromosomen hebben en slechts één het gewijzigde gen draagt. Mannetjes hebben één X-chromosoom dat is geërfd van hun moeder en als een mannetje een X-chromosoom erft dat een veranderd gen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen. Vrouwelijke dragers van een X-gebonden aandoening hebben bij elke zwangerschap 25% kans om een draagdochter zoals zijzelf te krijgen, 25% kans om een niet-dragende dochter te krijgen, 25% kans om een zoon te krijgen die aan de ziekte lijdt en 25% kans om een onaangetaste zoon te krijgen. Als een man met een X-gebonden aandoening zich kan voortplanten, geeft hij het gewijzigde gen door aan al zijn dochters die drager zullen zijn. Een mannetje kan een X-gebonden gen niet doorgeven aan zijn zonen, omdat mannetjes altijd hun Y-chromosoom doorgeven aan mannelijke nakomelingen in plaats van hun X-chromosoom.
Pasgeboren baby’s met SCID ontwikkelen vergelijkbare symptomen, waaronder moeite om aan te komen, diarree en terugkerende infecties. Er zijn vier hoofdcategorieën van typische of klassieke SCID op basis waarvan immuuncellen (T-, B- of NK-cellen) defect zijn. De categorieën zijn het belangrijkst voor behandelingsoverwegingen.
B-positief, NK-negatief, ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (T-B + NK-SCID)
T-negatief, B-positief, natural killer (NK) -negatieve (T-B + NK-) SCID is een type SCID dat optreedt wanneer T-cellen en NK-cellen niet kunnen reageren op groeifactoren (cytokines) die nodig zijn om zich te ontwikkelen en te overleven in het lichaam. De meest voorkomende oorzaak van T-B + NK-SCID is X-gebonden recessieve SCID (X-SCID) veroorzaakt door een veranderd IL2RG-gen dat op het X-chromosoom wordt aangetroffen. Het IL2RG-gen codeert voor de proteïne-gamma-subeenheid (γc) van de cytokinereceptoren voor interleukine (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 en IL-21. De γc-receptor is defect bij jongens met X-SCID en kan geen signalen verzenden van de groeifactoren die nodig zijn om functionele T-cellen en NK-cellen te maken. De B-cellen bij deze patiënten zijn ook niet-functioneel zonder de hulp van T-cellen.
T-B + NK-SCID kan ook worden veroorzaakt door autosomaal recessieve mutaties in het JAK3-gen. Net als bij X-SCID hebben de T-cellen en NK-cellen in het lichaam het JAK3-eiwit nodig om te reageren op de groeifactoren die nodig zijn om zich te ontwikkelen en te overleven in het lichaam. Van defecten in het JAK3-gen is nu bekend dat ze de meeste autosomaal recessieve gevallen van T-B + NK-SCID veroorzaken.
B-negatieve, NK-positieve ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID wordt veroorzaakt door een defect in zowel T- als B-cellen, maar niet in NK-cellen. De T-cellen en B-cellen in het lichaam hebben zowel groeifactoren als expressie van een antigeenreceptor nodig om zich te ontwikkelen en te overleven. Elke T-cel of B-cel herkent een uniek antigeen (onderdeel van een binnendringende bacterie, schimmel of virus) via zijn specifieke antigeenreceptor. De cellulaire machinerie die nodig is om een unieke antigeenreceptor te maken, omvat recombinase-activerende genen 1 (RAG1) en 2 (RAG2). Veel mutaties in RAG1 of RAG2 resulteren in een afwezig of niet-functioneel eiwit dat T-B-NK + SCID veroorzaakt. Als een mutatie een verminderde functie van de RAG1- of RAG2-eiwitten veroorzaakt, kan atypische of lekkende SCID optreden (zie hieronder).
Andere zeldzamere oorzaken van TB-NK + SCID zijn het gevolg van defecten in andere genen die ook nodig zijn om de antigeenreceptor met inbegrip van het DCLRE1C-gen dat codeert voor Artemis-eiwit, met name met een hogere frequentie in de zuidwestelijke Athabascan-sprekende Indiaanse bevolking. Van andere stralingsgevoelige aandoeningen veroorzaakt door autosomaal recessieve genen (PRKDC, LIG4, NHEJ1) is zelden gerapporteerd dat ze ook T-B-NK + SCID veroorzaken. Dit zijn allemaal autosomaal recessieve vormen van SCID.
B-negatieve, NK-negatieve ernstige gecombineerde immunodeficiëntie (TB-NK-SCID)
Adenosinedeaminasedeficiëntie is de meest voorkomende oorzaak van tuberculose -NK- SCID. ADA-SCID, veroorzaakt door een veranderd ADA-gen, is autosomaal recessief.Personen met ADA-SCID hebben geen T-, B- of NK-cellen en krijgen daarom vaak bacteriële, schimmel- en virale ziekten. Er is enige variatie wanneer ADA-SCID-patiënten symptomen ontwikkelen, afhankelijk van het specifieke defect in het ADA-gen. Sommige patiënten ontwikkelen symptomen kort na de geboorte (vroege aanvang), en andere later (vertraagde of late aanvang). Personen met een vertraagde ADA-SCID kunnen worden gemist door de screeningstest voor pasgeborenen omdat ze mogelijk detecteerbare aantallen lymfocyten hebben. ADA-functionele testen zijn dan nodig om de diagnose te stellen.
Een andere vorm van TB-NK-SCID wordt veroorzaakt door mutaties in adenylaatkinase 2 (AK2), een gen dat betrokken is bij de ontwikkeling van lymfocyten en ander wit bloed cellen in het beenmerg die nodig zijn om infectie te bestrijden. Defecten in AK2 resulteren in een ernstige vorm van SCID, reticulaire dysgenese genaamd, en gaan meestal gepaard met defecten in het gehoor en ook lage neutrofielen. De ernstige neutropenie resulteert in een eerder risico op ernstige infecties.
B-positieve, NK-positieve ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (T-B + NK + SCID)
Defecten die alleen selectief zijn voor de T-cellen veroorzaken T-B + NK + SCID en zijn het gevolg van ofwel verlies van een cytokine (of groeifactor) receptor of T-celantigeenreceptor, beide nodig voor T-cellen om zich te ontwikkelen en te overleven. Een tekort aan de alfaketen van de IL-7-receptor (IL7R-gen) is de meest voorkomende vorm van deze categorie SCID. Bij mensen is IL-7 cruciaal voor de overleving van T-cellen, maar niet voor B-cellen of NK-cellen. Van zeldzamere defecten in de componenten van de T-celantigeenreceptor is gerapporteerd dat ze T-B + NK + SCID veroorzaken, inclusief mutaties in CD3D, CD3E en CD247. Bovendien codeert het PTPRC-gen voor een CD45-eiwit dat een kritische regulator is van de T-celantigeenreceptor. Er is gerapporteerd dat verschillende gevallen van mutaties in het PTPRC-gen T-B-NK + SCID veroorzaken. Al deze genen zijn autosomaal recessief.
Leaky SCID (ook bekend als Omenn-syndroom of atypische SCID)
Sommige baby’s met SCID hebben mogelijk detecteerbare of zelfs verhoogde T-celaantallen in een aandoening atypische of lekkende SCID genoemd. Deze patiënten hebben slechts gedeeltelijke defecten in bekende SCID-veroorzakende genen die de productie van kleine aantallen T-cellen mogelijk maken. Deze T-cellen bieden geen bescherming tegen infecties, maar worden overactief en veroorzaken ontstekingen en schade die vergelijkbaar zijn met een auto-immuunziekte. Leaky SCID is het klinische syndroom dat optreedt bij ernstige jeukende huiduitslag, vergrote lymfeklieren, milt en lever en chronische diarree. Typisch lekkende SCID is van een gedeeltelijke functie van RAG1- of RAG2-genen, maar is ook gerapporteerd in andere vormen van SCID. Belangrijk is dat lekkende SCID moet worden onderscheiden van implantatie van maternale T-cellen die de placenta kunnen passeren tijdens de zwangerschap of bevalling en bij afwezigheid van foetale T-cellen na de geboorte in de baby kunnen blijven bestaan. Deze cellen kunnen destructief zijn voor de baby en soortgelijke symptomen veroorzaken die de diagnose nog ingewikkelder maken.
Variant SCID (aanhoudend lage T-cellen maar geen defect in bekende SCID-genen)
De opkomst van screening op pasgeborenen heeft de detectie van zuigelingen met aanhoudend lage T-cellen zonder bekend defect in een bekend SCID-gen verhoogd. Deze kinderen hebben speciale overwegingen nodig voor verder werk en beheer en kunnen een gecombineerde immunodeficiëntie of SCID-achtige aandoening vertegenwoordigen.