Neurofibromatose type 1 (NF1) en type 2 (NF2) zijn erfelijke neurocutane aandoeningen als autosomaal dominante genetische syndromen. Autosomaal dominante genetische overdracht geeft aan dat één kopie van het gewijzigde gen nodig is voor fenotypische expressie. Autosomaal dominante syndromen worden gekenmerkt door een hoge mate van mutatieveranderingen die voor het eerst bij een individu optreden. NF1 en NF2 verschillen met betrekking tot hun leeftijd van klinische aanvang, klinische manifestaties, genloci en genproteïneproducten; in beide omstandigheden spelen de gewijzigde genproducten echter een belangrijke rol bij de ontregeling van tumoronderdrukking. Dit artikel richt zich op de genetica van NF1 en NF2.
Neurofibromatose type 1
Neurofibromatose type 1 (NF1), ook bekend als perifere neurofibromatose of de ziekte van von Recklinghausen, is een autosomaal dominante genetische aandoening veroorzaakt door een mutatie in of een deletie van het NF1-gen. Er is slechts één kopie van een gemuteerd of verwijderd NF1-gen nodig om een individu te beïnvloeden. Afstammelingen van een getroffen persoon hebben een risico van 50% om het veranderde NF1-gen te erven; het fenotype van individuen met NF1 is echter sterk variabel, zelfs onder genetisch verwante familieleden.
Het NF1-genproduct is een cytoplasmatisch eiwit genaamd neurofibromine 1, dat verschillende functies lijkt te hebben in veel verschillende weefsels. Hoewel niet alle functionele aspecten van neurofibromine 1 bekend zijn, activeert het ras-GTPase. Ras-GTPase maakt deel uit van een familie van verwante eiwitten die universeel tot expressie worden gebracht in cellen en betrokken zijn bij cellulaire signaaltransductie. Een cascade-effect treedt op wanneer ras-GTPase wordt “ingeschakeld” door inkomende signalen, wat leidt tot activering van andere eiwitten, die op hun beurt genen activeren die verantwoordelijk zijn voor celgroei en differentiatie.
Mutaties in ras-genen kunnen permanente activering van ras-eiwitten veroorzaken. Onbedoelde en overactieve signalering in de cellen vindt plaats ondanks het ontbreken van geprogrammeerde inkomende signalen. Bijgevolg leidt overactieve ras-GTPase-signalering tot tumorgroei. De neurofibromine 1 / ras-GTPase-verbinding speelt een rol bij de controle van celproliferatie en de onderdrukking van celovergroei.
Het NF1-fenotype is het resultaat van mutaties met functieverlies van het NF1-gen en daarom de afwezigheid van neurofibromine 1. Deze genetische mutatie is aangeboren en klinische symptomen verschijnen vroeg in het leven en blijven gedurende vele jaren.
Het NF1-gen bevindt zich cytogenetisch op de lange (q) arm van chromosoom 17, op band 11.2 (17q11.2) Meer dan 1000 pathogene allelische varianten van th Het gen is geïdentificeerd. Van deze varianten zijn er veel die uniek zijn voor een gezin. Mutaties die zijn waargenomen in het NF1-gen omvatten stopmutaties, aminozuursubstituties, inserties, deleties (gedeeltelijk of geheel) en grove chromosomale herschikkingen. Bij de meeste varianten is sprake van aanzienlijke afkapping van neurofibromine 1, vaak als gevolg van wijziging van de splitsing van messenger ribonucleïnezuur (mRNA). Patiënten met NF1 die een volledige deletie van het NF1-gen hebben (ongeveer 4-5% van de personen met NF1) lijken een ernstiger fenotype te ontwikkelen dan patiënten met een gedeeltelijke gen-deletie.
De novo-mutaties veroorzaken tot wel 50% van de nieuwe NF1-gevallen. De NF1-genlocus heeft een hogere spontane mutatiesnelheid dan de meeste genloci. Gewoonlijk bevatten genloci tienduizenden basenparen; het NF1-gen heeft een zeer grote locus (ongeveer 350.000 basenparen, of 350 kilobasen), die mogelijk verantwoordelijk is voor de waargenomen de novo gevallen.
Het NF1-fenotype is zeer penetrant (dwz bijna alle individuen met een NF1-genmutatie hebben een aantal fenotypische kenmerken van het syndroom). Er bestaat ook een breed scala aan expressie onder mensen bij wie NF1 is vastgesteld (dwz er zijn verschillende gradaties van klinische ernst, waarbij verschillen zelfs binnen dezelfde familie worden opgemerkt).
Gezien de hoge mate van penetrante aard van NF1, zullen individuen met een veranderd NF1-gen uiteindelijk enige klinische kenmerken van dit neurocutaan syndroom vertonen en een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van goedaardige en / of kwaadaardige tumoren. Goedaardige tumoren die worden gezien bij personen met NF1 zijn onder meer cutane neurofibromen, plexiforme neurofibromen en optische zenuwgliomen. Perifere zenuwmanteltumoren zijn frequente kwaadaardige neoplasmata die voorkomen bij patiënten met NFI en worden gezien in 10% van de gevallen.
Het klonen van genen heeft de ontwikkeling mogelijk gemaakt van onderzoeksmodellen bij muizen en zebravissen met NF1-kiembaanmutaties. Deze prestatie op het gebied van genetische manipulatie kan uiteindelijk de kennis van de pathogenese van NF1 vergroten, evenals behandelingen voor de ziekte genereren.
Een “milde neurofibromatose”, dwz een NF1-achtig syndroom veroorzaakt door een mutatie in het SPRED1-gen, is gemeld bij een kleine groep individuen.Het SPRED1-gen bevindt zich cytogenetisch op de lange (q) arm van chromosoom 15 (15q13.2). Personen met dit syndroom hebben geen NF1, maar hebben in plaats daarvan een genetisch verschillende aandoening, het Legius-syndroom. Ongeveer 5% van de patiënten met een NF1-achtig fenotype zonder een geïdentificeerde NF1-genmutatie heeft het Legius-syndroom.
Het SPRED1-gen codeert voor het Spred-1-eiwit. Dit genproduct helpt bij het reguleren van de ras / MAPK-signaleringsroute, die een rol speelt bij cellulaire proliferatie en differentiatie, celbeweging en apoptose (geprogrammeerde celdood). Aangezien er fenotypische overlap met NF1 bestaat, kan bij patiënten aanvankelijk de diagnose NF1 worden gesteld op basis van de huidbevindingen, zoals meerdere café-au-lait-vlekken en oksel- en / of inguinale sproeten. Personen met het Legius-syndroom ontwikkelen echter geen meervoudige cutane neurofibromen of optische gliomen, aangezien, in tegenstelling tot NF1, tumorigene manifestaties ontbreken bij dit syndroom.
Een onderzoek door Santoro et al. gaf aan dat het rs35857561-polymorfisme in MRVI1 Europese patiënten met NF1 vatbaar kan maken voor de ontwikkeling van het moyamoyasyndroom. In de studie werd volledige exome-sequencing uitgevoerd op twee families, beide met een Europese achtergrond (Italiaanse en Duitse afkomst), gekozen omdat familieleden de diagnose moyamoya-gecompliceerde NF1 hadden gekregen. Het doel was om mogelijke genetische modificatoren te identificeren, onafhankelijk van de NF1-locus die geassocieerd kunnen zijn met de pathogenese van het moyamoya-syndroom. De auteurs stelden vast dat de p.P186S-substitutie (rs35857561) in MRVI1 in beide families segregeerde met het moyamoyasyndroom en mogelijk een genetische gevoeligheidsfactor voor het syndroom is.
Neurofibromatose type 2
Neurofibromatose type 2 (NF2), ook wel bilaterale akoestische neurofibromatose of centrale neurofibromatose genoemd, is een autosomaal dominant genetisch syndroom veroorzaakt door een mutatie in, of een deletie van, het NF2-gen. Het NF2-gen codeert voor het cytoskelet-eiwit neurofibromine 2 en is cytogenetisch gelokaliseerd op de lange (q) arm van chromosoom 22, op band 12.2 (22q12.2). Er is slechts één kopie van een gemuteerd NF2-gen nodig om een individu te beïnvloeden. Net als bij NF1 hebben afstammelingen van een persoon met NF2 een risico van 50% om het gewijzigde gen te erven. Een de novo-mutatie komt voor bij ongeveer 50% van de personen met NF2; somatisch mozaïcisme komt voor in 25-30% van deze de novo gevallen.
NF2 wordt gekenmerkt door vestibulaire schwannomen (ook wel akoestische neuromen genoemd), dit zijn goedaardige, langzaam groeiende tumoren van de achtste hersenzenuw. Meningeomen, ependymomen en schwannomen van andere craniale en perifere zenuwen komen ook voor. Kwaadaardige astrocytomen zijn zeer zeldzaam, maar zijn gemeld. NF2 wordt beschouwd als een ziekte die op volwassen leeftijd begint, aangezien de leeftijd waarop de symptomen beginnen tussen 18 en 24 jaar ligt. Tekenen die bij jonge personen met NF2 kunnen optreden, zijn onder meer vertroebelingen van de posterieure subcapsulaire lens en / of cataract. Op de leeftijd van 30 jaar ontwikkelen echter bijna alle personen met NF2 bilaterale vestibulaire schwannomen.
Volledige penetrantie en variabele expressie karakteriseren NF2. Tumorgrootte, locatie en aantal verschillen per getroffen persoon. Hoewel deze tumoren goedaardig zijn, veroorzaken hun anatomische ligging en hun veelvoud aan aanzienlijke morbiditeit en vroege mortaliteit; de gemiddelde levensverwachting van personen met NF2 is 36 jaar.
Neurofibromine 2 wordt ook wel merlin (moesin-ezrin-radixine-achtig eiwit) genoemd, om de gelijkenis met cytoskelet-geassocieerde eiwitten aan te duiden. De naam Schwannomin is ook voorgesteld om de rol van neurofibromine 2 bij het voorkomen van schwannoomvorming te erkennen. Merlin is essentieel voor de regulering van contactafhankelijke remming van cellulaire proliferatie. Het functioneert op de cel-celadhesie-interface, bij transmembraansignalering en in het actine-cytoskelet. Merlin is ook een eiwit dat tumoren onderdrukt. Het wordt voornamelijk tot expressie gebracht in neuronen, Schwann-cellen, oligodendrocyten en leukocyten.
Ongeveer 90% van de NF2-genmutaties resulteert in een aangetast eiwitproduct. In deze situatie kan niet-functionele merlin tumorgroei niet voorkomen, waardoor cellen, vooral Schwann-cellen, zich snel en oncontroleerbaar kunnen vermenigvuldigen. Daarom is het begrijpelijk dat vestibulaire schwannomen de meest voorkomende goedaardige tumoren zijn die worden gediagnosticeerd bij personen met NF2.
Een studie door Pemov et al. gaf aan dat bij NF2 de initiatie van spinale en craniale meningeomen voornamelijk of misschien uitsluitend wordt veroorzaakt door somatische inactivering van het NF2-gen, en dat van varianten met het aantal kopieën, in plaats van puntmutaties, leidt waarschijnlijk tot progressie van deze tumoren.
NF2 is een klinische diagnose. Bij getroffen patiënten met een positieve familiegeschiedenis kan de mutatie in het NF2-gen worden gevonden door middel van sequentieanalyse of mutatiescanning en door middel van duplicatie / deletietesten.Prenatale tests kunnen worden uitgevoerd bij zwangerschappen waarbij het nageslacht een verhoogd risico op NF2 heeft, als de familiespecifieke mutatie die de ziekte veroorzaakt bekend is of als er een koppelingsanalyse is uitgevoerd bij genetisch verwante familieleden.