Inhaleermiddelen worden door een groot aantal mensen wereldwijd als drugsmisbruik gebruikt. Deze stoffen zijn te vinden in tal van goedkope en legaal verkrijgbare commerciële producten (verdunners, benzine en kleefmiddelen, enz.), Die overal verkrijgbaar zijn in supermarkten, op het werk en online (Ridenour et al., 2007). In de Verenigde Staten van Amerika meldde ongeveer 5,2% van de tieners minstens één keer in hun leven inhalatie (Johnston et al., 2014). De vluchtige stoffen kunnen op verschillende manieren worden ingeademd, waarnaar wordt verwezen als ‘snuiven’, ‘snuiven’, ‘snuiven’ en ‘in zakken doen’. Meestal duurt het inademen enkele minuten (10-15 min). Tijdens deze periode kan echter een hoge concentratie aan oplosmiddelen (meer dan 6000 ppm) worden ingeademd, en deze routine kan meerdere keren per dag worden uitgevoerd (Bowen et al., 2006).
Inademing van oplosmiddelen heeft schadelijke effecten op de hersenen, leiden tot ernstige systemische beperkingen en verhogen het risico op zelfmoord en overlijden (Ridenour et al., 2007). Misbruik van oplosmiddelen kan leiden tot neurologische aandoeningen, waaronder psychiatrische aandoeningen zoals depressie, angst, bipolaire stemmingsstoornis en verslaving (Ridenour et al., 2007). De langdurige blootstelling aan organische oplosmiddelen kan ook leiden tot chronische encefalopathie, die wordt gekenmerkt door afwijkingen in hersenstructuren en cognitieve disfunctie (Ramcharan et al., 2014).
Gewoonlijk resulteert commercieel misbruik van oplosmiddelen in blootstelling aan verschillende vluchtige stoffen, zoals tolueen, n-hexaan, xyleen en benzeen. Dit maakt het moeilijk om de neurotoxische effecten van de afzonderlijke bestanddelen te bestuderen (Ramcharan et al., 2014). Daarom moeten onderzoekers de effecten van elk oplosmiddel bestuderen om hun rol bij hersendegeneratie en neurologische stoornissen te verduidelijken.
Cyclohexaan is een vluchtige stof die is betrokken bij cognitieve achteruitgang (Bespalov et al., 2003; Lammers) et al., 2009). Aanvankelijk werd cyclohexaan beschouwd als een veilig alternatief voor benzeen en tolueen vanwege het ontbreken van carcinogene effecten en lage toxiciteit (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Cyclohexaan is echter een sterk lipofiel molecuul dat gemakkelijk door neuraal weefsel kan diffunderen en zich kan richten op talrijke hersenregio’s (Figuur 1). Het effect van cyclohexaaninhalatie op het zenuwstelsel werd voor het eerst geëvalueerd bij schoenmakers. Na een blootstelling van 6 uur aan lage concentraties van dit oplosmiddel, ontwikkelen proefpersonen een verminderd zicht (Yasugi et al., 1994), slaperigheid, duizeligheid, zwakte van de ledematen, sensorische stoornissen (hypo-esthesie en paresthesie) en motorische disfunctie van de mediaan, ulnaire en peroneale zenuwen (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Vrijwilligers die waren blootgesteld aan een matige concentratie cyclohexaan (250 ppm) rapporteerden een hogere incidentie van hoofdpijn, droge keel en verbaal geheugenverlies dan proefpersonen die werden blootgesteld aan zeer lage concentraties van de stof (25 ppm; Lammers et al., 2009). In deze studie van Lammers et al. (2009), kwamen de cyclohexaanconcentraties overeen met typische beroepsmatige blootstellingsniveaus. De effecten van recreatieve doses cyclohexaan (vaak boven 6000 ppm) blijven echter onbekend. Het identificeren van de minimumconcentratie van cyclohexaan die neurale degeneratie veroorzaakt, zou regulatoren helpen grenzen te stellen aan de concentratie van dit oplosmiddel in in de handel verkrijgbare producten.
Figuur 1. Gedrags- en histologische veranderingen waargenomen na inhalatie van cyclohexaan bij mensen en knaagdieren.
De klinische kenmerken van misbruikers van oplosmiddelen zijn onder meer motorische stoornissen, euforie, prikkelbaarheid, ataxie en depressie. Oplosmiddelen zoals tolueen en trichloorethyleen (TCE) vertonen bifasische dosis-responscurves, gekenmerkt door motorische excitatie bij lage blootstellingsniveaus en motorische stoornissen, sedatie en anesthesie bij hoge blootstellingsniveaus (Bowen et al., 2006). Interessant is dat een vergelijkbaar tweefasig dosis-responseffect is beschreven bij muizen die zijn blootgesteld aan cyclohexaan, en wordt geassocieerd met neurohistologische veranderingen (Campos-Ordonez et al., 2015). Bovendien veroorzaken deze vluchtige oplosmiddelen dramatische structurele veranderingen in de hersenen, waaronder atrofie van de hersenschors, witte stof, corpus callosum, hippocampus, hersenstam, cerebellum, basale ganglia, rode kernen en substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Experimentele modellen van blootstelling aan tolueen, 1-broompropaan, TCE en dichloormethaan hebben de aanwezigheid van astrocytreactiviteit en een microgliale respons in de hippocampus, het cerebellum en de hersenschors aangetoond. De astrogliale reactie op hersenbeschadigingen wordt gekenmerkt door verhoogde celproliferatie, hypertrofie en verhoogde expressie van gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Ter vergelijking: de microgliale respons wordt gekenmerkt door dramatische morfologische veranderingen, waaronder een overgang naar een amoeboïde morfologie en een vermindering van cellulaire processen (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cyclohexaan in concentraties die kenmerkend zijn voor die gebruikt door recreatieve drugsgebruikers (9000 ppm) induceert ook een gliacellenreactie in de hippocampus (Campos-Ordonez et al., 2015). De astrocyt- en microgliale reacties kunnen dubbele en tegengestelde effecten hebben op het CZS. Deze cellen kunnen neuroprotectief zijn omdat ze verschillende neurotrofe factoren uitscheiden en toxines verwijderen (Gonzalez-Perez et al., 2015). Deze cellen kunnen echter ook een neurotoxisch effect uitoefenen omdat ze ontstekingscytokinen afscheiden en stikstofmonoxide en andere reactieve zuurstofsoorten (ROS) produceren die leiden tot neuronale schade en celdood (Gonzalez-Perez et al., 2012).
De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de cytoarchitecturale veranderingen in de hersenen van gebruikers van oplosmiddelen zijn onduidelijk. Een recente studie toonde echter aan dat cyclohexaan de overexpressie van AP-endonuclease 1 (APE1) in de hippocampus bevordert. Dit eiwit activeert de cellulaire respons op oxidatieve stress en reguleert de transcriptie van genen die betrokken zijn bij neuronale overleving en DNA-herstel (Campos-Ordonez et al., 2015). Dit suggereert dat cyclohexaan de redoxbalans in cellen verstoort en het vermogen van weefsel om ROS te ontgiften beïnvloedt. De ophoping van ROS veroorzaakt cellulaire disfunctie door beschadiging van membranen, lipiden, eiwitten, mitochondriën en DNA. Er zijn echter aanvullende studies nodig om de rol van ROS bij door cyclohexaan geïnduceerde neurodegeneratie te verduidelijken.
Het toenemende gebruik van cyclohexaan als een relatief veilige vervanging voor benzeen of tolueen in een groot aantal commerciële producten, waaronder elektronische sigaretten, vereist een beter begrip van de biologische effecten van dit oplosmiddel. Inzicht in de cellulaire en moleculaire mechanismen van neurale degeneratie geïnduceerd door cyclohexaan helpt het potentiële risico dat gepaard gaat met het opzettelijk of onbedoeld inademen van deze vluchtige stof te minimaliseren.
Bijdragen van de auteur
TC: Work conceptie en manuscript schrijven. OG: Werkconcept, schrijven van manuscripten en financiering.
Verklaring van belangenconflicten
De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die zou kunnen worden opgevat als een mogelijk belangenconflict.
Dankbetuigingen
We willen Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) bedanken voor hun steun.