Streptokokken zijn een grote groep Gram-positieve, niet-beweeglijke, niet-sporenvormende kokken ongeveer 0,5 -1,2 µm groot. Ze groeien vaak in paren of ketens en zijn negatief voor oxidase en catalase.
S pyogenes heeft de neiging om de bovenste luchtwegen te koloniseren en is zeer virulent omdat het het verdedigingssysteem van de gastheer overwint. De meest voorkomende vormen van de ziekte van S pyogenes zijn luchtweg- en huidinfecties, waarbij meestal verschillende stammen verantwoordelijk zijn voor elke vorm.
De celwand van S pyogenes is zeer complex en chemisch divers. De antigene componenten van de cel zijn de virulentiefactoren. De extracellulaire componenten die verantwoordelijk zijn voor het ziekteproces omvatten invasines en exotoxines. De buitenste capsule is samengesteld uit hyaluronzuur, dat een chemische structuur heeft die lijkt op het bindweefsel van de gastheer, waardoor de bacterie kan ontsnappen aan herkenning door de gastheer als een aanstootgevend agens. Zo ontsnapt de bacterie aan fagocytose door neutrofielen of macrofagen, waardoor deze kan koloniseren. Lipoteichoïnezuur en M-eiwitten die zich op het celmembraan bevinden, gaan door de celwand en steken buiten de capsule uit.
Epitheelcelinvasie
Een kenmerk van S pyogenes is het vermogen van het organisme om epitheelcellen binnen te dringen. Er wordt steeds vaker melding gemaakt van het niet uitroeien van S pyogenes door penicilline uit de keel van patiënten, vooral van degenen die drager zijn van S pyogenes. De resultaten van één onderzoek suggereerden sterk dat als de dragerstatus het gevolg is van overleving van intra-epitheliale celstreptokokken, het falen van penicilline om ingenomen S-pyogenes te doden, verband kan houden met een gebrek aan effectieve penicilline-invoer in epitheelcellen. Deze waarnemingen kunnen klinische implicaties hebben voor het begrijpen van dragers en het beheersen van S pyogenes-infectie.
Bacteriële virulentiefactoren
De celwandantigenen omvatten capsulair polysaccharide (C-substantie ), peptidoglycaan en lipoteichoïnezuur (LTA), R- en T-eiwitten, en verschillende oppervlakte-eiwitten, waaronder M-eiwit, fimbriale eiwitten, fibronectine-bindende eiwitten (bijv. eiwit F) en celgebonden streptokinase.
De C-stof is samengesteld uit een vertakt polymeer van L-rhamnose en N-acetyl-D-glucosamine. Het kan een rol spelen bij een verhoogde invasieve capaciteit. De R- en T-eiwitten worden gebruikt als epidemiologische markers en hebben geen bekende rol bij virulentie.
Een andere virulentiefactor, C5A-peptidase, vernietigt de chemotactische signalen door de complementcomponent van C5A te splitsen.
M-eiwit, de belangrijkste virulentiefactor is een macromolecuul dat is opgenomen in fimbriae die aanwezig zijn op het celmembraan en dat uitsteekt op de bacteriële celwand. Het is de belangrijkste oorzaak van antigene verschuiving en antigene drift onder GAS. (Zie de afbeelding hieronder.)
Streptococcus groep A-infecties. M-eiwit. M-eiwit bindt het gastheerfibrinogeen en blokkeert de binding van complement aan het onderliggende peptidoglycaan. Hierdoor kan het organisme overleven door fagocytose te remmen. Stammen die een overvloed aan M-eiwit bevatten, zijn bestand tegen fagocytose, vermenigvuldigen zich snel in menselijke weefsels en brengen het ziekteproces op gang. Na een acute infectie ontwikkelen zich in sommige gevallen typespecifieke antilichamen tegen de activiteit van het M-eiwit.
Hoewel dergelijke antilichamen beschermen tegen infectie door een homoloog type M-eiwit, verlenen ze geen immuniteit tegen andere M-typen. Deze waarneming is een van de factoren die een belangrijk theoretisch obstakel vormen voor het ontwerp van het S pyogenes-vaccin, omdat tot op heden meer dan 80 M-serotypen zijn beschreven.
In de gemeenschap gebaseerde uitbraken van bepaalde streptokokkenziekten worden meestal geassocieerd met bepaalde M-typen; daarom is M-serotypering zeer waardevol geweest voor epidemiologische studies.
Bacteriële hechtingsfactoren
Er is gesuggereerd dat ten minste 11 verschillende oppervlaktecomponenten van GAS een rol spelen. rol in adhesie. In 1997 stelden Hasty en Courtney voor dat GAS verschillende reeksen adhesines tot expressie brengt in verschillende omgevingsniches. Op basis van hun review bemiddelt M-eiwit adhesie aan HEp-2-cellen, maar niet aan buccale cellen, bij mensen, terwijl FBP54 adhesie aan buccale cellen bemiddelt, maar niet aan HEp-2-cellen. Proteïne F bemiddelt de adhesie aan Langerhans-cellen, maar niet aan keratinocyten.
Een van de voorgestelde theorieën met betrekking tot het adhesieproces is een 2-stappenmodel. De eerste stap om de elektrostatische afstoting van de bacteriën van de gastheer te overwinnen, wordt gemedieerd door LTA, die zorgt voor een zwakke, omkeerbare adhesie. De tweede stap neemt de vorm aan van een stevige, onomkeerbare adhesie die onder meer wordt veroorzaakt door weefselspecifieke M-proteïne, proteïne F of FBP54.Zodra therapietrouw is opgetreden, weerstaan de streptokokken fagocytose, prolifereren ze en beginnen ze de lokale weefsels binnen te dringen.
GAS vertoont een enorme en evoluerende moleculaire diversiteit, aangedreven door horizontale transmissie tussen verschillende stammen. Dit geldt ook wanneer ze worden vergeleken met andere streptokokken. Het verwerven van profagen is verantwoordelijk voor een groot deel van de diversiteit, waardoor niet alleen virulentie wordt verleend via faag-geassocieerde virulentiefactoren, maar ook een verhoogde bacteriële overleving tegen de afweer van de gastheer.
Extracellulaire producten en toxines
Diverse extracellulaire groeiproducten en toxines geproduceerd door GAS zijn verantwoordelijk voor gastcelbeschadiging en ontstekingsreactie.
Hemolysines
S pyogenes werkt 2 verschillende hemolysinen uit. Deze eiwitten zijn verantwoordelijk voor de hemolysezone die wordt waargenomen op bloedagarplaten en zijn ook belangrijk bij de pathogenese van weefselschade bij de geïnfecteerde gastheer. Streptolysine O is giftig voor een grote verscheidenheid aan celtypen, waaronder myocard, en is zeer immunogeen. De bepaling van de antilichaamresponsen op dit eiwit (antistreptolysine O-titer) is vaak nuttig bij de serodiagnose van recente infectie.
Streptolysine S is een andere virulentiefactor die polymorfonucleaire leukocyten kan beschadigen en subcellulaire organellen. In tegenstelling tot streptolysine O lijkt het echter niet immunogeen te zijn.
Pyrogene exotoxinen
De familie van streptokokken pyrogene exotoxinen (SPE’s) omvatten SPE’s A, B, C en F. Deze toxines zijn verantwoordelijk voor de uitslag van roodvonk. Andere pathogene effecten die door deze stoffen worden veroorzaakt, zijn onder meer pyrogeniteit, cytotoxiciteit en verhoogde gevoeligheid voor endotoxine. SPE B is een voorloper van een cysteïneprotease, een andere determinant van virulentie.
Groep A streptokokkenisolaten geassocieerd met streptokokken TSS coderen voor bepaalde SPE’s (dwz A, C, F) die in staat zijn te functioneren als superantigenen. Deze antigenen induceren een duidelijke koortsreactie, induceren proliferatie van T-lymfocyten en induceren synthese en afgifte van meerdere cytokinen, waaronder tumornecrosefactor, interleukine-1 bèta en interleukine-6. Deze activiteit wordt toegeschreven aan het vermogen van het superantigeen om gelijktijdig te binden aan het V-bèta-gebied van de T-celreceptor en aan de belangrijkste histocompatibiliteitsantigenen van klasse II van antigeenpresenterende mononucleaire cellen, wat resulteert in wijdverspreide, niet-specifieke T-celproliferatie en verhoogde productie van interleukine-2.
Nucleasen
Vier antigeen verschillende nucleasen (A, B, C, D) helpen bij het vloeibaar maken van pus en helpen bij het genereren van substraat voor groei.
Andere producten
Andere extracellulaire producten zijn onder meer NADase (leukotoxisch) , hyaluronidase (dat het bindweefsel van de gastheer verteert, hyaluronzuur en de capsule van het organisme), streptokinasen (proteolytisch) en streptodornase AD (deoxyribonuclease-activiteit).
Proteïnase, amylase en esterase zijn aanvullende virulentiefactoren voor streptokokken, hoewel de rol van deze eiwitten bij pathogenese niet volledig wordt begrepen.
Suppur atief ziektespectrum
Streptokokkenfaryngitis
S pyogenes veroorzaakt tot 15-30% van de gevallen van acute faryngitis. Frank-ziekte treedt op op basis van de mate van bacteriële virulentie na kolonisatie van de bovenste luchtwegen. Een nauwkeurige diagnose is essentieel voor de juiste keuze van antibiotica.
Impetigo
Pyodermie is de meest voorkomende vorm van huidinfectie veroorzaakt door GAS . Ook wel streptokokken impetigo of impetigo contagiosa genoemd, het komt het meest voor in tropische klimaten, maar kan ook sterk voorkomen in noordelijke klimaten, vooral in de zomermaanden. Risicofactoren die vatbaar zijn voor deze infectie zijn onder meer een lage sociaaleconomische status; laag niveau van algehele hygiëne; en plaatselijk letsel aan de huid veroorzaakt door insectenbeten, schurft, atopische dermatitis en klein trauma. Kolonisatie van ongebroken huid gaat ongeveer 10 dagen vooraf aan de ontwikkeling van pyodermie.
Streptokokkenpyodermie kan voorkomen bij kinderen die tot bepaalde bevolkingsgroepen behoren en in overvolle instellingen. De transmissiewijzen zijn direct contact, milieuverontreiniging en huisvliegen. De stammen van streptokokken die pyodermie veroorzaken, verschillen van die die exsudatieve tonsillitis veroorzaken.
De bacteriële toxines veroorzaken proteolyse van epidermale en subepidermale lagen, waardoor de bacteriën zich snel langs de huidlagen kunnen verspreiden en daardoor blaren of etterende laesies veroorzaken. De andere veel voorkomende oorzaak van impetigo is Staphylococcus aureus.
Longontsteking
Invasief GAS kan longinfectie veroorzaken, vaak met snelle progressie tot necrotiserende longontsteking.
Necrotiserende fasciitis
Necrotiserende fasciitis wordt veroorzaakt door bacteriële invasie in het onderhuidse weefsel, met daaropvolgende verspreiding via oppervlakkige en diepe fasciitis. vliegtuigen. De verspreiding van GAS wordt ondersteund door bacteriële toxines en enzymen (bijv. Lipase, hyaluronidase, collagenase, streptokinase), interacties tussen organismen (synergetische infecties), lokale weefselfactoren (bijv. Verminderde bloed- en zuurstoftoevoer) en algemene gastheerfactoren (bijv. , immuungecompromitteerde toestand, chronische ziekte, operatie).
Wanneer de infectie zich diep langs de fasciale vlakken verspreidt, treden vasculaire occlusie, weefselischemie en necrose op. Hoewel GAS vaak wordt geïsoleerd in gevallen van necrotiserende fasciitis, is deze ziektetoestand vaak polymicrobieel.
Otitis media en sinusitis
Dit zijn veel voorkomende etterende complicaties van streptokokken-tonsillofaryngitis. Ze worden veroorzaakt door de verspreiding van organismen via de buis van Eustachius (otitis media) of door directe verspreiding naar de sinussen (sinusitis).
Niet-ondersteunend ziektespectrum
Acute reumatische koorts
ARF is een vertraagd, niet-ondersteunend gevolg van GAS-tonsillofaryngitis. Na de faryngitis verstrijkt een latente periode van 2-3 weken voordat de tekenen of symptomen van ARF verschijnen. De ziekte vertoont verschillende klinische manifestaties, waaronder artritis, carditis, chorea, subcutane knobbeltjes en erythema marginatum.
Reumatische koorts kan het gevolg zijn van genetische aanleg van de gastheer. Het ziektegen kan op autosomaal dominante wijze of op autosomaal recessieve wijze met beperkte penetrantie worden overgedragen. Het ziektegen is echter nog niet geïdentificeerd.
Aanzienlijk bewijs ondersteunt het verband tussen groep A streptokokkeninfecties van de bovenste luchtwegen en ARF, hoewel alleen bepaalde M-groep serotypen (dwz 1, 3, 5, 6, 18, 24) zijn geassocieerd met deze complicatie. Zeer mucoïde stammen, in het bijzonder stammen van M type 18, zijn in talrijke gemeenschappen voorgekomen voordat reumatische koorts optrad. Reumatische koorts wordt het vaakst waargenomen bij kinderen van 5-15 jaar (de leeftijdsgroep die het meest vatbaar is voor GAS-infecties).
Het aanvalspercentage na infectie van de bovenste luchtwegen is ongeveer 3% voor personen met een onbehandelde of onvoldoende behandelde infectie. De latente periode tussen de GAS-infectie en het begin van reumatische koorts varieert van 2-4 weken. In tegenstelling tot poststreptokokkenglomerulonefritis (PSGN), die kan volgen op faryngitis of streptokokkenpyodermie, kan reumatische koorts alleen optreden na een infectie van de bovenste luchtwegen.
Ondanks de diepte van kennis die is opgebouwd over de moleculaire microbiologie van Streptococcus pyogenes, de pathogenese van ARF blijft onbekend. Een direct effect van een streptokokken extracellulair toxine, in het bijzonder streptolysine O, kan volgens sommige hypothesen verantwoordelijk zijn voor de pathogenese van ARF. Waarnemingen dat streptolysine O cardiotoxisch is in diermodellen ondersteunen deze hypothese, maar het koppelen van deze toxiciteit aan de klepschade waargenomen bij ARF was moeilijk.
Een meer populaire hypothese is dat een abnormale de immuunrespons van de gastheer op een onderdeel van de groep A Streptococcus is verantwoordelijk. Het M-eiwit van GAS deelt bepaalde aminozuursequenties met sommige menselijke weefsels, en dit is voorgesteld als een bron van kruisreactiviteit tussen het organisme en de menselijke gastheer die zou kunnen leiden tot een immunopathologische immuunrespons. Ook is antigene gelijkenis erkend tussen het groepspecifieke polysaccharide van S pyogenes en glycoproteïnen die worden aangetroffen in hartkleppen van mensen en runderen, en patiënten met ARF hebben een langdurige persistentie van deze antilichamen vergeleken met controles met ongecompliceerde faryngitis. Andere GAS-antigenen lijken kruisreactie te vertonen met membranen van cardiale sarcolemma.
Tijdens het verloop van de immuunrespons van de gastheer op het GAS, kunnen de antigenen van de gastheer, als resultaat van deze moleculaire nabootsing, als vreemd worden aangezien; dit leidt tot een ontstekingscascade met als gevolg weefselschade. Bij patiënten met ARF met Sydenham chorea zijn veel voorkomende antilichamen tegen antigenen die worden aangetroffen in het S pyogenes-celmembraan en de caudate nucleus van de hersenen aanwezig, wat het concept van een afwijkende auto-immuunrespons bij de ontwikkeling van ARF verder ondersteunt.
De interesse in de vraag of dergelijke auto-immuunresponsen een rol spelen bij de pathogenese van het syndroom dat bekend staat als pediatrische auto-immuunneuropsychiatrische aandoeningen geassocieerd met streptokokkeninfecties (PANDAS), is aanzienlijk geweest, hoewel er nog meer moet worden gedaan om het verband tussen streptokokkeninfecties en deze syndromen.
Poststreptokokken glomerulonefritis
Glomerulonefritis kan groep A streptokokkeninfecties volgen van de keelholte of de huid, en de incidentie varieert met de prevalentie van zogenaamde nefritogene stammen van groep A streptokokken in de gemeenschap. Type 12 is het meest voorkomende M-serotype dat PSGN veroorzaakt na faryngitis, en M-type 49 is het serotype dat het meest gerelateerd is aan met pyodermie geassocieerde nefritis. De latente periode tussen GAS-infectie en het begin van glomerulonefritis varieert van 1-2 weken.
Pathogenese lijkt immunologisch te worden gemedieerd. Immunoglobulinen, complementcomponenten en antigenen die reageren met streptokokkenantisera zijn vroeg in de loop van de ziekte aanwezig in de glomerulus, en van antilichamen opgewekt door nefritogene streptokokken wordt verondersteld dat ze reageren met nierweefsel op een zodanige manier dat glomerulaire schade wordt bevorderd. In tegenstelling tot acute reumatische koorts zijn recidieven van PSGN zeldzaam. De diagnose van PSGN is gebaseerd op klinische geschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek en bevestigend bewijs van recente streptokokkeninfectie.
Toxic shock syndrome
Ernstige GAS-infecties geassocieerd met shock en orgaanfalen worden steeds vaker gemeld, voornamelijk in Noord-Amerika en Europa.
Er treedt aanzienlijke overlap op tussen streptokokken TSS en streptokokken necrotiserende fasciitis, voor zover de meeste gevallen optreden in samenhang met infecties van de weke delen. Streptokokken-TSS kan echter ook voorkomen in samenhang met andere focale streptokokkeninfecties, waaronder faryngeale infectie.
De pathogenese van streptokokken-TSS lijkt gedeeltelijk verband te houden met het vermogen van bepaalde ( dwz A, C, F) streptokokken pyogene exotoxinen (SPE’s) om te functioneren als superantigenen.
Roodvonk
Wanneer een fijne, diffuse, erythemateuze uitslag is aanwezig in de setting van acute streptokokken faryngitis, de ziekte wordt roodvonk genoemd. De uitslag van roodvonk wordt veroorzaakt door de pyrogene exotoxinen (dwz SPE A, B, C en F). De uitslag is sterk afhankelijk van de expressie van toxine; de reeds bestaande humorale immuniteit voor het specifieke SPE-toxine voorkomt de klinische manifestaties van roodvonk.
Roodvonk is blijkbaar minder vaak voor en minder virulent geworden dan in de afgelopen decennia; de incidentie is echter cyclisch, afhankelijk van de prevalentie van toxineproducerende stammen en de immuunstatus van de bevolking. Wijze van overdracht, leeftijdsverdeling van gevallen en andere epidemiologische kenmerken zijn vergelijkbaar met die voor streptokokkenfaryngitis.
Ziekten van het centrale zenuwstelsel
Het primaire bewijs voor poststreptokokken auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) wordt geleverd door studies van Sydenham chorea, de neurologische manifestatie van reumatische koorts. Meldingen van obsessief-compulsieve stoornis (OCS), ticstoornissen en andere neuropsychiatrische symptomen die optreden in samenhang met bèta-hemolytische streptokokkeninfecties van groep A suggereren dat verschillende CZS-gevolgen kunnen worden veroorzaakt door poststreptokokken auto-immuniteit.