Lamotrigine opnieuw starten na huiduitslag. Een gecombineerde studie van open casussen en een meta-analyse | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Engelse editie)

Inleiding

Lamotrigine is een geldige optie bij de behandeling van een bipolaire stoornis.1 Patiënten met een bipolaire stoornis brengen bijna 40% van hun leven in een depressieve fase door en de belangrijkste effecten van lamotrigine liggen in de preventie van bipolaire depressie.2 Andere voordelen van lamotrigine zijn de goede tolerantie, het gunstige cognitieve profiel en de therapietrouw.3 Dit profiel is vooral nuttig voor bipolaire patiënten, gezien hun lage therapietrouw.4 Het gebruik ervan was echter beperkt vanwege het risico op mogelijk ernstige dermatologische reacties, voornamelijk het Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse.5 De bekende risicofactoren voor dit type reactie omvatten een snelle dosisverhoging, gelijktijdig gebruik van valproïnezuur, een voorgeschiedenis van huiduitslag geassocieerd met anticonvulsiva, vrouwelijk zijn en jonger zijn dan 13 jaar.6,7 Wanneer geïntroduceerd met de standaard geleidelijke verhoging i n dosering is het percentage ernstige huidreacties met lamotrigine afgenomen van 1% tot 0,1-0,01% .8 Het percentage goedaardige huidreacties is echter niet veranderd en blijft tussen 8% en 11% .9 Het uiterlijk van een goedaardige uitslag is een probleem voor clinici, die maar weinig therapeutische alternatieven tot hun beschikking hebben die effectief zijn bij bipolaire depressie. Om deze bijwerking te voorkomen, is een reeks voorzorgsmaatregelen genomen voor patiënten die hun behandeling met lamotrigine beginnen, 10 zonder dat ze de snelheid van het uiterlijk hebben kunnen verminderen, zoals aangetoond in een recente gerandomiseerde studie.11 Herstel van de lamotrigine-behandeling met een langzamere dosistitratie is een strategie die gewoonlijk wordt gebruikt wanneer uitslag optreedt. Dit begint meestal met 5 mg / dag, zolang het gebruik ervan klinisch verantwoord is. Er zijn echter geen grootschalige studies die specifieke en betrouwbare markers hebben geïdentificeerd die het mogelijk maken om het falen of slagen van deze strategie van tevoren te voorspellen. In de huidige studie werden enkele markers gedetailleerd die bijwerkingen voorspellen bij het herstellen van de lamotrigine-behandeling na het optreden van uitslag. Dit werd bereikt door een studie van open casussen en een review van bestaande literatuur.

MethodCase-serie

Na een wash-outperiode van 5 halfwaardetijden met eerdere psychotrope medicatie die door de deelnemer was ingenomen, werd een lamotrigine-behandeling gestart om te beoordelen zijn effectiviteit en verdraagbaarheid bij de behandeling van type I en II bipolaire stoornis. Deelnemers waren tussen 18 en 57 jaar oud en voldeden aan de DSM-IV-criteria voor type I en II bipolaire stoornis. Bovendien bevonden ze zich in een depressieve of gemengde fase van hun aandoening. De stoornis werd bevestigd met behulp van het klinische interview met DSM-IV. Patiënten hadden een waarde ≥20 op de Hamilton Rating Scale for Depression (17 items) 12 en een waarde ≤12 op de Young Mania Rating Scale.13 Exclusiecriteria waren onder meer het hebben van een andere as I-diagnose, aanwezigheid van een depressieve episode van 12 maanden, middelengebruik of afhankelijkheidsstoornis (DSM-IV) (behalve nicotine) of een andere klinisch significante medische ziekte. De studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie en uitgevoerd in overeenstemming met de normen van goede klinische praktijk. Voorafgaand aan zijn of haar opname in het onderzoek werd van elke proefpersoon geïnformeerde toestemming verkregen.

Het innemen van benzodiazepinen was niet toegestaan tijdens de wash-outperiode. Patiënten met een bipolaire stoornis die binnen 4 maanden na aanvang van de lamotrigine-behandeling huiduitslag ontwikkelden, werden prospectief geïdentificeerd in 2010 op een poliklinische psychiatrische afdeling. Om de intensiteit van de uitslag te beoordelen, werd een 5-puntsschaal gebruikt, gebaseerd op de intensiteit en locatie van de uitbraak (tabel 1) .14

In Fig. 1 zijn er enkele voorbeelden van de uitslaglaesies volgens hun ernst.In elk geval stond de ernst van de uitbraak in contrast met het potentiële voordeel van lamotrigine. Er werd geïnformeerde toestemming verkregen van elk van de patiënten die geschikt werden geacht voor het herstel van lamotrigine. Gevallen van graad 3–5 laesies werden uitgesloten vanwege de mogelijkheid om het Stevens-Johnson-syndroom of epidermale necrolyse te ontwikkelen. Bij goedaardige laesies (graad 1) is getracht de uitslag te verbeteren door de dosering van lamotrigine te verlagen. Als er geen verbetering was, werd het medicijn stopgezet en werd de mogelijkheid voorgesteld om de behandeling later te hervatten. Na de verbetering van de uitslag moesten er ten minste 2 weken verstrijken voordat men kon proberen de behandeling te hervatten. Op dit punt begon de behandeling met een dosering van lamotrigine van 5 mg per dag, of 5 mg om de dag voor patiënten die gelijktijdig met valproïnezuur werden behandeld. De dagelijkse dosering werd elke 2 weken met 5 mg verhoogd totdat een dosis van 25 mg / dag was bereikt, waarna de titratie zou worden voortgezet volgens de instructies van de fabrikant.15 Eén patiënt volgde het plan om de behandeling te hervatten niet correct (titratie sneller dan voorgeschreven) ; deze patiënt werd desalniettemin in de analyse opgenomen. Om verbetering met lamotrigine te analyseren, werd de Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -schaal gebruikt.16

Literatuuroverzicht over lamotrigine rechallenge-onderzoeken of -proeven

Er werd naar Medline gezocht met de trefwoorden ‘lamotrigine’ en ‘uitslag’ (n = 240). dosistitratie dan in de eerste plan (n = 8). Daarnaast zijn de referenties in de aangegeven onderzoeken herzien (n = 4). Uit de genoemde publicaties geëxtraheerde gegevens werden geëvalueerd en de uitbraken werden geclassificeerd volgens de schaal in Tabel 1. De gegevens uit dit literatuuronderzoek werden gecombineerd met de huidige casusreeksen om een meta-analyse te vormen. Er werd een post-hocanalyse uitgevoerd om te beoordelen of het risico op huiduitslag bij het hervatten van de lamotriginebehandeling na een uitbraak verband hield met de ernst van de uitbraak of met het interval tussen de eerste uitbraak en de hernieuwde blootstelling.

Resultaten Casusreeks

Van de 80 patiënten die met lamotrigine werden behandeld voor bipolaire stoornis type I of II, kregen er 15 (18,75%) huiduitslag binnen 2 maanden na de behandeling; 10 van deze patiënten ondergingen opnieuw lamotrigine. De hernieuwde blootstelling leverde nadelige resultaten op bij 2 patiënten: 1 kreeg een ernstige huiduitslag van graad 4 en de andere kreeg een schilferende huiduitslag van graad 3. Geen enkele patiënt ontwikkelde het Stevens-Johnson-syndroom of epidermale necrolyse tijdens de initiële behandeling of de herchallenge met lamotrigine (tabel 2).

De 5 patiënten die geen lamotrigine rechallenge ondergingen, herstelden spontaan van de uitslag nadat hun dosering was verlaagd (n = 1), nadat ze waren overgeschakeld op een ander medicijn (n = 2) of nadat ze weigerden door te gaan behandeling (n = 1). De ernst van de uitslag bij patiënten die de rechallenge ondergingen, schommelde tussen graad 1 en 2 (gemiddeld = 1,75). De 2 patiënten die opnieuw werden blootgesteld met nadelige resultaten, hadden huiduitslag van graad 3. Bovendien vertoonden ze na de hernieuwde blootstelling opnieuw mogelijk ernstige huiduitslag met blaarvorming op de rug en het gezicht, naast koorts, eosinofilie en slijmvliezen in de mondholte, die verdwenen na behandeling met corticosteroïden en het staken van lamotrigine. Van de patiënten die opnieuw werden blootgesteld, rapporteerde 37,5% verbetering achteraf. Deze patiënten behaalden ook resultaten van 1 en 2 (verbetering en veel verbetering) ten opzichte van de uitgangswaarde na de hernieuwde toediening van lamotrigine in de meta-analyse.

We hebben 69 gevallen teruggevonden die waren geëxtraheerd uit de 12 publicaties waarin een hernieuwde blootstelling aan lamotrigine werd uitgevoerd na huiduitslag (tabel 3) .17-22

In 18% van de gevallen trad een huidreactie op nadat de behandeling was hervat. Bij stopzetting van de behandeling werden deze reacties opgelost, maar er werden geen ernstige reacties van graad 4 of 5 gemeld die het Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse suggereerden. De meeste waren retrospectieve of prospectieve gevallen, terwijl 4 daarvan enkelvoudige casestudies waren.19,21,23,24 In 30% van de gevallen werd lamotrigine hersteld met een dosis hoger dan 5 mg / dag, vanwege aanvankelijk hoge waarden in startdoses van meer dan 200 mg / dag in de eerste week. De mate van positieve resultaten in deze gevallen verschilde niet van die bij hernieuwde blootstelling met 5 mg / dag (respectievelijk 83% versus 89%). De relatie tussen het risico op huiduitslag tijdens de hernieuwde blootstelling en het wachtinterval, evenals die tussen het risico en de aanvankelijke ernst van de huiduitslag, werd bestudeerd met een post-hocanalyse. Dit omvatte eerder gepubliceerde gevallen die geschikt waren voor de analyse, verkregen uit het literatuuronderzoek (n = 26 voor ernst, n = 48 voor interval). Het percentage positieve resultaten bij hernieuwde blootstelling na een goedaardige uitslag (graad 1) was 100%. Voor huiduitslag van graad 2 en 3 waren de terugvalpercentages vergelijkbaar (respectievelijk 31,25% en 33,3%). Een aanvankelijke graad 3 uitslag had een terugvalpercentage van 66,7% (tabel 4).

De 2 huidige gevallen die opnieuw werden blootgesteld na een uitslag van graad 3 vertoonden geen gunstige evolutie. In plaats daarvan trad een ernstiger uitslag op met blaren op de rug, het gezicht en in de mondholte, die verdwenen nadat de 2 patiënten de behandeling hadden stopgezet.

Met betrekking tot het verband tussen terugval van huiduitslag tijdens hernieuwde blootstelling en het interval tussen het stoppen van de behandeling en hervatting van de behandeling met lamotrigine, gaven de resultaten aan dat hoe korter het interval, hoe groter het risico op terugval (Fig. 2).Dit effect werd vooral significant wanneer lamotrigine in minder dan 2 weken werd hersteld, vergeleken met herstel na 4 weken (46% versus 2%, P = .001) (tabel 5).

Discussie

De resultaten van de huidige studie ondersteunden het idee om de lamotrigine rechallenge na huiduitslag te titreren met lagere doses. In het geval van huidreacties van graad 1 kan de laatste dosis met 25-50 mg worden verlaagd, onder controle totdat de uitslag is verdwenen. Daarna kon de titratie worden voortgezet met toenemende doseringen totdat klinische stabilisatie was bereikt. Als de uitslag niet verdwijnt, kunt u lamotrigine stopzetten en de dosering na een interval van 4-6 weken langzamer opnieuw titreren zonder dat er huiduitslag optreedt. In het geval van huiduitslag van graad 2 zou u het vorige plan kunnen volgen met grotere voorzorgsmaatregelen met betrekking tot het aanhouden van een huidreactie. Voor ernstigere huiduitslag (zoals graad 3 of 4) wordt hernieuwde blootstelling niet aanbevolen, zoals werd aangetoond in de gevallen van de 2 patiënten in de huidige studie met een slechte ontwikkeling. Post-hocanalyses suggereerden dat 4-6 weken wachten na de verbetering van de uitslag, voordat de lamotrigine-behandeling wordt hervat, een optie is die meer veiligheid biedt in vergelijking met minder conservatieve meldingen.10 zou kunnen kiezen om lamotrigine te combineren met riluzole23 of met valproaat.19,25 Riluzol en lamotrigine remmen glutamaat door natriumkanalen te blokkeren. De eerste is onderzocht bij resistente depressie en als vervanging voor lamotrigine na ernstige huiduitslag. De combinatie van lamotrigine en een enzymremmer maakt het mogelijk om de lamotriginespiegels te verlagen met behoud van de therapeutische effectiviteit. Een ander alternatief dat kan worden gebruikt voordat lamotrigine wordt stopgezet in geval van uitslag, is om een dermatoloog te raadplegen die ervaring heeft met dit soort uitbraken, na een redelijke tussenpoos van 48-72 uur. Als het consult echter nog meer wordt vertraagd, loopt de patiënt het risico de uitslaglaesies te verergeren. Op dit punt wordt aanbevolen dat de patiënt zijn toevlucht neemt tot andere alternatieven, zoals het hervatten van de behandeling met een lagere dosering of het staken van de behandeling en deze 2-4 weken later herstellen. Wat betreft de behandeling van huiduitslag met corticosteroïden, ze kunnen de depressieve of gemengde toestand van een bipolaire stoornis verergeren, waardoor het raadzaam is om ze zo veel mogelijk te vermijden.26 Ethische openbaarmakingen

Mensen en dieren beschermen. De auteurs verklaren dat de gevolgde procedures voldoen aan de ethische normen van de verantwoordelijke commissie voor menselijke experimenten en in overeenstemming zijn met de World Medical Association en de Declaration of Helsinki.Data-vertrouwelijkheid. De auteurs verklaren dat ze de protocollen van hun werkplek hebben gevolgd met betrekking tot de publicatie van patiëntgegevens en dat alle patiënten die in het onderzoek waren opgenomen voldoende informatie hebben ontvangen en schriftelijk hun geïnformeerde toestemming hebben gegeven om aan het onderzoek deel te nemen. Recht op privacy en geïnformeerde toestemming. De auteurs verklaren dat er geen patiëntgegevens in dit artikel voorkomen.

Belangenconflicten

De auteurs verklaren geen belangenconflicten.