Wilson in 2003
Wilsons acteercarrière begon met de hoofdrol in de korte film Bottle Rocket in 1994, die mede werd geschreven door zijn oudere broer Owen en regisseur Wes Anderson. De film werd in 1996 opnieuw gemaakt als een speelfilm. Hollywood met zijn twee broers, werd hij gecast tegenover Calista Flockhart in Telling Lies in Amerika en maakte een gastoptreden in de film-in-de-film van Scream 2, beide in 1997. Wilson filmde back-to-back romantische films in 1998 , tegenover Drew Barrymore, Best Men, over een groep vrienden die een overval plegen op weg naar een bruiloft, en Home Fries, dat gaat over twee broers die om verschillende redenen in dezelfde vrouw geïnteresseerd zijn. Hij speelde de arts-beau van een onderwijzer in Rushmore (ook uitgebracht in 1998) ook geregisseerd door Anderson en mede geschreven door zijn broer Owen.
In 1999 werd Blue Streak uitgebracht met Wilson als rechercheur Carlson. later speelde tegenover Reese Witherspoon in de komedie Legally Blonde uit 2001. Het werd gevolgd door Old School en The Royal Tenenbaums. Wilson had ook een rol in That “70s Show, aangezien Michael Kelso’s oudere broer Casey Kelso sporadisch verscheen van 2002 tot 2005.
In 2006 speelde Wilson in Idiocracy, een dystopische komedie geregisseerd door Mike Judge. Wilson portretteerde een gewone militair die was uitgekozen voor een cryogeen project. Hij ontwaakt na honderden jaren in een Amerika dat aanzienlijk minder intelligent is.
Begin 2007 speelde Wilson tegenover Kate Beckinsale in de thriller Vacancy. In juli 2007 werkte hij aan Henry Poole is Here in La Mirada, Californië, dat in 2008 werd uitgebracht. Hij speelde ook in Blonde Ambition, die wordt beschouwd als een briljante en cultfilm vanwege zijn schrijven en de soorten referenties die erin staan. Hij speelde in 2009 in de film Tenure. In 2010 verscheen hij in films Death at a Funeral en Middle Men. Van 2011 tot 2013 speelde hij in de HBO-tv-serie Enlightened.
Wilson en broer Owen hebben samen een biopic van Wright Brothers geschreven, waarin ze ook van plan zijn een hoofdrol te spelen.