De term mestcelactiveringsziekte (MCAD) duidt een verzameling aandoeningen aan die worden gekenmerkt door (1) accumulatie van pathologische mestcellen in mogelijk een of alle organen en weefsels en / of (2) afwijkende afgifte van variabele subgroepen van mestcelmediatoren. Er is een classificatie voorgesteld die verschillende typen en subklassen van MCAD onderscheidt (tabel 1). De traditioneel erkende subklasse die systemische mastocytose (SM) wordt genoemd, omvat aandoeningen die worden gekenmerkt door bepaalde pathologische immunohistochemische en mutationele bevindingen (de WHO-criteria; tabel 2;) die zijn onderverdeeld in verschillende subtypen (tabel 1). Aan de andere kant geeft het mestcelactivatiesyndroom (MCAS) een complex klinisch beeld van meerdere door mestcelmediatoren geïnduceerde symptomen, het niet voldoen aan de WHO-criteria voor de diagnose van SM en uitsluiting van relevante differentiële diagnoses. Symptomen waargenomen bij patiënten met MCAS verschillen niet of nauwelijks van de symptomen die worden waargenomen bij patiënten met SM. Patiënten vertonen variabele en vaak fluctuerende symptomenpatronen (tabel 3;) die afhankelijk zijn van de weefselreacties op mestcelmediatoren die zowel spontaan als als reactie op prikkels worden vrijgegeven.
Een zeldzame variant van MCAD is mestcelleukemie (MCL; tabel 1). Dit agressieve mestcelneoplasma wordt gedefinieerd door een verhoogd aantal mestcellen in beenmerguitstrijkjes (≥20%) en door circulerende mestcellen (besproken in). Patiënten lijden doorgaans aan snel voortschrijdende organopathie waarbij de lever, het beenmerg en andere organen betrokken zijn. Het beenmerg vertoont typisch een diffuse, dichte infiltratie met mestcellen. Bij typische MCL vormen mestcellen meer dan 10% van de bloedleukocyten. Bij een kleinere groep patiënten treedt pancytopenie op en minder dan 10% mestcellen (aleukemische variant van MCL). De prognose bij MCL is slecht. De meeste patiënten overleven minder dan 1 jaar en reageren slecht op cytoreductieve medicijnen of chemotherapie.
Mestcelactiveringsziekte in het algemeen wordt al lang als zeldzaam beschouwd. Hoewel SM en MCL zoals gedefinieerd door de WHO-criteria echt zeldzaam zijn, suggereren recente bevindingen dat MCAS een vrij veel voorkomende aandoening is. Er is bewijs geleverd voor een causale betrokkenheid van pathologisch actieve mestcellen, niet alleen bij de pathogenese van SM en MCAS, maar ook bij de etiologie van idiopathische anafylaxie, interstitiële cystitis, sommige subgroepen van fibromyalgie en sommige subgroepen van prikkelbare darmsyndroom.
Pathogenese
Mutaties in kinasen (vooral in de tyrosinekinasekit) en in enzymen en receptoren (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinasen, c-Cbl-gecodeerde E3-ligase, histamine H4-receptor) die cruciaal zijn bij de regulering van mestcelactiviteit, zijn geïdentificeerd als noodzakelijk om een klonale mestcelpopulatie vast te stellen, maar andere nog te bepalen afwijkingen moeten worden toegevoegd voor de ontwikkeling van een klinisch symptomatische ziekte (; verdere verwijzingen daarin). De waarnemingen dat dezelfde KIT-mutatie (bijv. D816V) kan worden geassocieerd met zowel een goede prognose als progressie naar gevorderde ziekte en dat de D816V-mutatie ook is gedetecteerd bij gezonde proefpersonen, onderstrepen de mogelijke rol van andere factoren bij het bepalen van de progressie / uitkomst. van de ziekte. Recente bevindingen suggereren dat de immunohistochemische en morfologische veranderingen die de WHO-criteria vormen voor SM (vorming van mestcelclusters; spoelvormige morfologie van mestcellen; expressie van CD25 op mestcellen; Tabel 2) causaal verband houden met en specifiek zijn voor het voorkomen van een mutatie in codon 816 van tyrosinekinase Kit in de aangetaste mestcellen. Een ander aspect dat de diagnostische waarde van deze mutatie beperkt, is dat tijdens de progressie van SM de Kit-mutant D816V kan verdwijnen (; eigen ongepubliceerde waarneming). Alles bij elkaar genomen suggereren de recente genetische bevindingen dat de klinisch verschillende subtypes van MCAD (waaronder SM, MCL en MCAS) nauwkeuriger moeten worden beschouwd als verschillende presentaties van een algemeen algemeen wortelproces van mestceldisfunctie dan als afzonderlijke ziekten.
Klinische diagnostiek
MCAD wordt eerst vermoed op klinische gronden, op basis van herkenning van compatibele mestcelmediatorgerelateerde symptomen en, in sommige gevallen, identificatie van typische huidlaesies. De klinische presentatie van MCAD is zeer divers, aangezien door zowel de wijdverspreide verspreiding van mestcellen als de grote heterogeniteit van afwijkende expressiepatronen van mediatoren, symptomen kunnen optreden in vrijwel alle organen en weefsels (tabel 3). Bovendien treden de symptomen vaak op een tijdelijk gespreide manier op, waxen en nemen ze jaren tot decennia af. Symptomen manifesteren zich aanvankelijk vaak tijdens de adolescentie of zelfs tijdens de kindertijd of de kindertijd, maar worden pas achteraf erkend als MCAD-gerelateerd. Klinische kenmerken en kuren lopen sterk uiteen en variëren van zeer traag met een normale levensverwachting tot zeer agressief met kortere overlevingstijden. Lichamelijk onderzoek moet inspectie omvatten van een groot assortiment van soorten huidlaesies, testen op dermatografie (teken van Darier) en palpatie op hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. Een diagnostisch algoritme wordt getoond in figuur 1. Erkenning van een mestcelmediator-release-syndroom, dwz een patroon van symptomen veroorzaakt door de ongereguleerde verhoogde afgifte van mediatoren uit mestcellen, kan worden ondersteund door gebruik te maken van een gevalideerde checklist die de te overwegen klachtencomplexen opsomt. Naast de detectie van de kenmerkende klinische constellatie van bevindingen, moet het worden onderzocht of de niveaus van de mestcel-specifieke mediatoren tryptase, histamine en heparine in het bloed verhoogd zijn, of de uitscheiding van de histaminemetaboliet methylhistamine in de urine verhoogd is, en of mestcelactiviteit-gerelateerde eosinofilie, basofilie of monocytose in het bloed kan worden waargenomen Andere nuttige markers die vrij specifiek zijn voor mestcellen, zijn onder meer serumchromograni n A (bij afwezigheid van hart- en nierfalen, neuro-endocriene kanker en gebruik van protonpompremmers) en isovormen van leukotrieen en prostaglandine in serum en urine (bijv. leukotrieen E4, prostaglandine D2 en prostaglandine 9α, 11βPGF2). Samen met een karakteristieke klinische presentatie kunnen abnormale markers van diagnostische, therapeutische en prognostische relevantie zijn. Het blijft echter onzeker of het aantonen van een verhoging van markers van mestcelactiviteit absoluut noodzakelijk is voor de diagnose van MCAD, omdat (1) veel aandoeningen (bijv. Afbrekende enzymen, complexerende moleculen, weefsel-pH) de overloop van exocytose mediatoren kunnen verzwakken of belemmeren. van weefsels in het bloed, (2) slechts een handvol van de meer dan 60 afgevende mestcelmediatoren kan worden gedetecteerd door middel van routinematige commerciële technieken, en (3) het mediatorafgiftesyndroom kan het gevolg zijn van een amplificatiecascade van basofiel, eosinofiel en algemene leukocytenactivering geïnduceerd door het vrijkomen van slechts enkele mestcelmediatoren die, nogmaals, mogelijk niet detecteerbaar zijn met de huidige technieken.
Diagnostisch algoritme.
Wanneer relevante differentiële diagnoses van een mestcelactiveringsziekte (tabel 4) die mestcelmediator -geïnduceerde symptomen door activering van normale mestcellen (bijv. allergie) of als gevolg van niet-mestcelspecifieke expressie van mediatoren (bijv. neuro-endocriene kanker) zijn uitgesloten, de oorzaak van het mestcelmediator-release-syndroom moet in de ongecontroleerde toename van de activiteit van pathologisch veranderde mestcellen. Patiënten met de meeste typen MCAD genieten aanvankelijk vaak van symptoomvrije intervallen die worden afgewisseld met symptomatische perioden. Na verloop van tijd worden de symptoomvrije intervallen korter en uiteindelijk worden de symptomen chronisch met een intensiteit die fluctueert, maar met een algemene trend naar een gestaag toenemende intensiteit. Volgens de voorgestelde herziene diagnostische criteria (Tabel 2;) wordt MCAD gediagnosticeerd als aan beide hoofdcriteria of aan één hoofdcriterium en ten minste één ondergeschikt criterium is voldaan. Na de klinische diagnose wordt meestal een beenmergbiopsie aanbevolen omdat op basis van de huidige informatie niet kan worden voorspeld of de genetische veranderingen die pathologische mestcelactiviteit in de aangetaste mestcellen induceren, niet ook hebben geleid tot verstoringen in hematopoëtische niet-mestcellijnen. Van SM als gevolg van codon 816-mutaties is aangetoond dat het vaak genoeg geassocieerd is met myeloïde neoplasmata (en, minder vaak, met B-celneoplasmata) om routinematige beenmergbiopsie te rechtvaardigen wanneer SM wordt vermoed (bijv. Verhoging van serumtryptase volgens de WHO-criteria, frequent niet-uitgelokte anafylactoïde gebeurtenissen). De frequentie van ontdekking van geassocieerde hematologische neoplasmata bij beenmergbiopsie op het moment van diagnose van MCAS blijft onduidelijk, maar in onze ervaring lijkt het erg laag. Een bijproduct van beenmergbiopsie is echter dat immunohistochemische analyse van het specimen de classificatie van de mestcelactiveringsziekte mogelijk maakt als SM gedefinieerd door de WHO-criteria of als MCAS (tabel 2).In deze context moet er rekening mee worden gehouden dat als gevolg van de typische fragmentarische verdeling van mestcelinfiltratie in de botten, bij een enkele mergbiopsie ongeveer een zesde van de gevallen geen systemische mastocytose in het merg kan worden gevonden.
Een agressief verloop van MCAD wordt gekenmerkt en gedefinieerd door organopathie veroorzaakt door pathologische infiltratie van verschillende organen door neoplastische mestcellen die een stoornis induceren van orgaanfunctie. Organopathie als gevolg van infiltratie van mestcellen wordt aangegeven door bevindingen die C-bevindingen worden genoemd: (1) significante cytopenie (s); (2) hepatomegalie met verminderde leverfunctie als gevolg van infiltratie van mestcellen, vaak met ascites; (3) splenomegalie met hypersplenie; (4) malabsorptie met hypoalbuminemie en gewichtsverlies; (5) levensbedreigende aantasting van de orgaanfunctie in andere orgaansystemen; (6) osteolyse en / of ernstige osteoporose met pathologische fracturen. Urticaria pigmentosa-achtige huidlaesies zijn meestal afwezig. In tegenstelling tot MCL vertoont het beenmerguitstrijkje minder dan 20% mestcellen (besproken in). Mestcelinfiltratie met organomegalie maar zonder disfunctie van de eindorganen (hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopathie, beenmergveranderingen) is een B-bevinding en kan voorkomen in een subvariant van SM (smeulende SM) met een hoge mestcelbelasting.
Behandeling van mestcelactiveringsziekten
De hoeksteen van de therapie is het vermijden van identificeerbare triggers voor mestceldegranulatie zoals dierlijk gif, extreme temperaturen, mechanische irritatie, alcohol of medicijnen (bijv. Aspirine, röntgencontrastmiddelen , bepaalde anesthetica). Individuele patiënten kunnen variabele tolerantiepatronen en vermijdingslijsten hebben, maar het is ook niet ongebruikelijk dat er geen identificeerbare, betrouwbare triggers zijn.
Medicamenteuze behandeling van MCAD-patiënten is sterk geïndividualiseerd. Curatieve therapieën zijn niet beschikbaar en elke MCAD-patiënt moet worden behandeld in overeenstemming met zijn symptomen en complicaties. Ongeacht de specifieke klinische presentatie van MCAD, bestaat evidence-based therapie uit triggervermijding, antihistaminica en mestcelmembraan-stabiliserende verbindingen (basistherapie, tabel 5), waar nodig aangevuld met medicijnen die gericht zijn op individuele door mestcelmediator veroorzaakte symptomen of complicaties ( symptomatische therapie, tabel 5). De eerste hints van succes met een bepaalde therapie worden gewoonlijk binnen 4 weken gezien nadat een geschikte dosering is bereikt.Meerdere gelijktijdige veranderingen in het medicatieregime worden ontmoedigd, aangezien dit de identificatie van de specifieke therapie die verantwoordelijk is voor een bepaalde verbetering (of verslechtering) kan verstoren. Ineffectieve of schadelijke middelen moeten onmiddellijk worden gestopt. Als de symptomen resistent zijn tegen therapie, kan als een volgende therapeutische stap om mestcelactiviteit te verminderen en daardoor de afgifte van mediator te verminderen, behandeling met prednison, ciclosporine (cyclosporine A), lage dosis methotrexaat of azathioprine worden overwogen. Onlangs heeft anti-IgE-behandeling met het gehumaniseerde muriene monoklonale antilichaam omalizumab de symptomen van hoge intensiteit van MCAD verlicht. Aangezien behandeling met omalizumab een aanvaardbaar risico-batenprofiel heeft, dient deze te worden overwogen in gevallen van MCAD die resistent zijn tegen evidence-based therapie. Onlangs is moleculair gerichte therapie door tyrosinekinaseremmers zoals imatinibmesylaat, dasatinib en midostaurine onderzocht. Zoals met alle geneesmiddelen die worden gebruikt bij de therapie van MCAD, lijkt hun therapeutisch succes sterk afhankelijk te zijn van de individuele patiënt. In formele onderzoeken bij SM-patiënten, hoewel de kinaseremmers de mestcelbelasting verminderden zoals weerspiegeld door histologische normalisatie in het beenmerg en verbeterde laboratorium surrogaatmarkers, werd op zijn best slechts een gedeeltelijke verbetering van mediatorgerelateerde symptomen bereikt. In sommige gevallen waren imatinib en dasatinib echter significant effectief bij het verlichten van symptomen. Ondanks mogelijke significante bijwerkingen van deze geneesmiddelen, kan een therapeutische proef in een vroeg stadium in individuele gevallen gerechtvaardigd zijn. Aangezien PI3K / AKT / mTOR een van de stroomafwaartse signaalroutes is die door geactiveerde Kit worden opgereguleerd, kunnen mTOR-remmers (bijv.Sirolimus, temsirolimus, everolimus) in theorie nuttig zijn in MCAD, maar tot op heden is de enige proef van dit idee (everolimus in SM) vertoonden geen significante klinische activiteit.
Een moeilijke situatie is het optreden van levensbedreigende anafylaxie bij patiënten met MCAD. Als anafylaxie wordt veroorzaakt door een bekend allergeen, met name hymenopteragif, moet immunotherapie worden overwogen met onderkenning van mogelijke risico’s.In het geval van herhaalde levensbedreigende anafylactoïde episodes, wordt zelftoediening van epinefrine op aanvraag aanbevolen als een geschikte aanpak.
Bij patiënten met hooggradige varianten van MCAD (aanwezigheid van C-bevindingen) en een progressief klinisch beloop, cytoreductieve geneesmiddelen worden aanbevolen en samen met geneesmiddelen van het type antimediators voorgeschreven. Mogelijke therapeutische opties zijn interferon-α en 2-chloordeoxyadenosine (2-CdA, cladribine). Interferon-α wordt vaak gecombineerd met prednison en wordt vaak gebruikt als eerstelijns cytoreductieve therapie voor agressieve SM. Het verbetert in een deel van de gevallen SM-gerelateerde organopathie, maar wordt in verband gebracht met aanzienlijke bijwerkingen (bijv. Griepachtige symptomen, myelosuppressie, depressie, hypothyreoïdie), waardoor het gebruik ervan bij MCAD kan worden beperkt. Van gepegyleerd interferon-α is aangetoond dat het even werkzaam is als en minder toxisch is dan de niet-gepegyleerde vorm bij sommige chronische myeloproliferatieve ziekten, maar het is niet specifiek bestudeerd bij MCAD. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) is over het algemeen gereserveerd voor de laatste keuze behandeling van patiënten met agressieve SM die ofwel refractair ofwel intolerant zijn voor interferon-α. Mogelijke toxiciteiten van 2-CdA zijn onder meer significante en mogelijk langdurige myelosuppressie en lymfopenie met een verhoogd risico op opportunistische infecties. Patiënten bij wie de therapie met interferon-α en 2-CdA niet lukt, komen in aanmerking voor experimentele geneesmiddelen. Dergelijke therapeutische manoeuvres en hun potentiële gunstige effecten moeten echter worden afgewogen tegen het langetermijnrisico en de ernstige bijwerkingen van deze therapieën (vaak immunosuppressieve of / en mutagene). Polychemotherapie inclusief intensieve inductieregimes van het soort dat wordt gebruikt bij de behandeling van acute myeloïde leukemie, evenals hooggedoseerde therapie met stamcelredding, vertegenwoordigen onderzoeksbenaderingen die beperkt zijn tot zeldzame, geselecteerde patiënten. Van een verscheidenheid aan andere middelen is gemeld dat ze in vitro activiteit hebben tegen ten minste enkele MCAD-geassocieerde mutaties en mogelijk een toekomstige rol spelen bij de behandeling van deze ziekte.
Er bestaan nog geen instrumenten om te voorspellen welke specifieke therapeutisch regime zal optimaal zijn voor de individuele MCAD-patiënt. Vooral bij niet-agressieve ziekten (die de grote meerderheid van de patiënten omvat), is ten minste gedeeltelijke verbetering meestal haalbaar met een of ander regime, en daarom is de arts verplicht om door te gaan met therapeutische onderzoeken totdat er geen opties meer over zijn. Ten slotte, hoewel klinische onderzoeken bij MCAD zeldzaam zijn, moet deelname aan dergelijke een prioriteit zijn.