MEDSAFE

Gepubliceerd: mei 1999

Disease-modifying anti-reumatic drugs (DMARD’s) voor Reumatoïde artritis: voordelen en risico’s

Update van voorschrijver 18: 4-12
mei 1999

Dr. Andrew Harrison, reumatoloog, hoofddocent geneeskunde, Wellington School of Medicine, Nieuw-Zeeland

Reumatologen en huisartsen hebben een gedeelde verantwoordelijkheid voor de zorg voor patiënten met reumatoïde artritis (RA) die disease modifying anti-reumatic drugs (DMARD’s) gebruiken. Beoordeling door een reumatoloog wordt aanbevolen binnen 3 maanden nadat de patiënt symptomen van RA ontwikkelt. Aangezien DMARD’s toxisch kunnen zijn, moet een risico / batenanalyse worden uitgevoerd voordat met de therapie wordt begonnen. Een meta-analyse heeft aangetoond dat methotrexaat en sulfasalazine een relatief hoge werkzaamheid en lage toxiciteit hebben, antimalariamiddelen hebben een matige werkzaamheid en een lage toxiciteit, en intramusculair goud heeft een matige werkzaamheid maar een relatief hoge toxiciteit. De huidige praktijk geeft de voorkeur aan het gebruik van methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine (gegeven als monotherapie of in combinatie) boven andere middelen zoals d-penicillamine, azathioprine en goudzouten.
Methotrexaat: bijwerkingen – misselijkheid & stomatitis (vaak), beenmergsuppressie, leverziekte & interstitiële pneumonitis (zeldzamer maar mogelijk ernstig). Monitoring – baseline CXR, CBC, LFT’s en serumcreatinine, herhaalde CBC, LFT’s en serumcreatinine elke 4-8 weken.
Sulfasalazine: bijwerkingen – misselijkheid, huiduitslag, Stevens-Johnson-syndroom, neutropenie (2%) & aplastische anemie. Monitoring – basislijn CBC & LFT’s. Herhaal CBC de eerste drie maanden elke 2-4 weken en daarna elke drie maanden.
Hydroxychloroquine: bijwerkingen – misselijkheid, huiduitslag, beenmergsuppressie, agranulocytose, aplastische anemie en beschadiging van het hoornvlies en het netvlies bij hogere doses. Monitoring – basislijn serumcreatine. Routinematige beoordeling door een oogarts om de 6-12 maanden bij degenen die > 6,5 mg / kg / dag gebruiken en / of ouderen, mensen met nierinsufficiëntie of een behandelingsduur van meer dan 10 jaar .

Voorspellen van RA-uitkomst belangrijk voor optimaal beheer
Voordelen zijn onder meer ontstekingsonderdrukking & minimaliseren van functieverlies
Individuele medicijnen: voordelen en risico’s
Sulfasalazine
Methotrexaat
Antimalariamiddelen en Goudverbindingen
Azathioprine
D-Penicillamine
Cyclosporine A
Relatieve werkzaamheid en toxiciteit van DMARD’s
Behandelingsstrategieën en combinatietherapie
Conclusie

Dit artikel bespreekt de voordelen en risico’s van disease modifying anti-reumatic drugs (DMARD’s) die worden gebruikt voor reumatoïde artritis (RA). Terwijl reumatologen beginnen met DMARD-therapie, moeten huisartsen zich bewust zijn van mogelijke bijwerkingen en de verantwoordelijkheid van het monitoren van patiënten delen.

Het voorspellen van RA-uitkomst is belangrijk voor een optimale behandeling

RA is een heterogeen ziekte die een goedaardig verloop kan hebben met weinig of geen langdurig functieverlies, of aan het andere uiterste, kan leiden tot ernstige morbiditeit met snel functieverlies. RA veroorzaakt een toename van de mortaliteit. Over het algemeen is de overleving vanaf het begin van RA vergelijkbaar met coronaire hartziekte en Hodgkin-lymfoom.1 Aangezien de neiging tot gewrichtsvernietiging het grootst is in de vroege stadia van de ziekte2, is het wenselijk om de behandeling zo vroeg mogelijk te starten. Aan de andere kant moet de onnodige blootstelling van patiënten met de waarschijnlijkheid van een meer goedaardige uitkomst aan de risico’s van DMARD-therapie, indien mogelijk, worden vermeden.

Om de intensiteit van de behandeling te optimaliseren op basis van de de waarschijnlijke uitkomst van het individu, bij voorschrijfbeslissingen moet rekening worden gehouden met een beoordeling van voorspellers van uitkomst.2 Er zijn talloze voorspellers van nadelige uitkomst bij RA geïdentificeerd, waaronder hoge markers van ziekteactiviteit, seropositiviteit voor reumafactor, de aanwezigheid van een epitoop gedeeld door HLA DR1 en DR4, slechte functionele status en radiografische afwijkingen.3 Het risicoprofiel van het individu voor een nadelige uitkomst is ook waardevol om te beslissen wie therapie met lage toxiciteit krijgt met als doel symptomatische verlichting, en wie agressief wordt behandeld met een potentieel toxische combinatiebehandeling van een of meer DMARD’s, corticosteroïden en NSAID’s. Deze beslissing kan het beste worden overgelaten aan de reumatoloog. Aangezien de kans op schade het grootst is in de vroege stadia van de ziekte, wordt aanbevolen dat alle patiënten met verdenking op RA binnen drie maanden na de eerste symptomen worden doorverwezen naar een reumatoloog voor beoordeling.

Voordelen zijn onder meer ontstekingsonderdrukking & minimaliseren van functieverlies

De waarde van een DMARD wordt gemeten door zijn vermogen om ontstekingsactiviteit te onderdrukken gedurende een lange tijdsbestek waardoor het dagelijkse functioneren verbetert, en het vermogen om destructieve veranderingen te voorkomen, verminderen of vertragen die kunnen resulteren in permanent functieverlies. Een DMARD kan de patiënt ook ten goede komen door de behoefte aan andere medicijnen te verminderen, bijv. corticosteroïden en NSAID’s, die mogelijk een groter potentieel voor toxiciteit hebben dan de DMARD.4

In klinische onderzoeken met DMARD’s bij RA wordt de uitkomst meestal gemeten door klinische (bijv. aantal gevoelige of gezwollen gewrichten), laboratorium ( bijv. ESR, CRP) en radiografische (bijv. aantal erosies) parameters.5 Om verschillende redenen is het gebruikelijk om te zien dat ongeveer 30% van de proefpersonen in de placebo-arm van dergelijke onderzoeken een verbetering in klinische parameters vertoont.6 De waarde van een DMARD kan daarom niet adequaat worden beoordeeld met onderzoeken die geen placebo- of alternatieve behandelingscontrole hebben.

Individuele geneesmiddelen: voordelen en risico’s

Tenzij anders aangegeven, worden de hierin gegeven monitoringaanbevelingen zijn die van het American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazine

Placebo-gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat sulfasalazine een effectieve DMARD is bij de behandeling van RA. Naast het onderdrukken van markers van ontstekingsactiviteit, is aangetoond dat het de progressie van erosieve veranderingen op röntgenfoto’s vertraagt.

Kleine bijwerkingen zijn misselijkheid, die vaak van voorbijgaande aard is tijdens de eerste paar dagen van de behandeling. . Dit kan worden geminimaliseerd door het medicijn in lage doses te introduceren en te verhogen tot de gebruikelijke onderhoudsdosis van twee tot drie gram per dag in een regime van tweemaal daags (Salazopyrin-EN). Huiduitslag, meestal maculopapulair en jeuk, komt voor bij 4-5% van de patiënten. Het syndroom van Stevens-Johnson is gemeld. Omkeerbare oligospermie kan leiden tot verminderde vruchtbaarheid. Ernstigere bijwerkingen, waaronder mogelijk fatale neutropenie of aplastische anemie, zijn zeldzaam. De incidentie van door sulfasalazine geïnduceerde neutropenie wordt geschat op zo hoog als 2% bij patiënten met reumatoïde artritis, maar de meeste gevallen zijn omkeerbaar na stopzetting van het geneesmiddel.8 Het Center for Adverse Reactions Monitoring heeft 3 meldingen van leukopenie met sulfasalazine (één fataal) en de WHO-database heeft ongeveer 700 meldingen van bloeddyscrasieën met dit medicijn.

Monitoring aanbevelingen: Baseline CBC en LFTs. CBC elke 2 tot 4 weken gedurende de eerste drie maanden, daarna elke drie maanden.

Methotrexaat

Verschillende gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat methotrexaat een significant gunstig effect heeft op de ziekteactiviteit in RA. Van methotrexaat is in radiografisch onderzoek ook aangetoond dat het de snelheid van progressie van erosies en vernauwing van de gewrichtsruimte vertraagt.9

Veel van de bijwerkingen zijn te wijten aan de remming van het folaatmetabolisme (bijv. Misselijkheid, stomatitis, botontsteking). onderdrukking van het merg). Aangezien de gunstige effecten van methotrexaat bij RA grotendeels losstaan van folaatremming, kan de toediening van een enkele wekelijkse dosis foliumzuur, 5 tot 10 mg, resulteren in een significante vermindering van de toxiciteit zonder verlies van werkzaamheid.10

Methotrexaat presteerde beter dan andere DMARD’s in een meta-analyse van onderzoeken waarin de werkzaamheid werd vergeleken met toxiciteit11, en na vijf jaar bleven meer patiënten methotrexaat gebruiken dan met andere DMARD’s.12 Het enthousiasme voor het gebruik van methotrexaat wordt echter beperkt door twee potentieel ernstige bijwerkingen die verdwijnt niet bij stopzetting van de behandeling:

Leverziekte: Door methotrexaat geïnduceerde leverziekte wordt gekenmerkt door fibrotische veranderingen die zich kunnen ontwikkelen tot cirrose. In eerste onderzoeken werd de incidentie en ernst van door methotrexaat veroorzaakte leverziekte overschat. De incidentie van werkelijke toxiciteit ligt waarschijnlijk in de orde van grootte van 1 op de 1000 RA-patiënten gedurende een behandelingsperiode van vijf jaar.13 Hoewel routinematige leverbiopsie niet wordt aanbevolen, kunnen patiënten met aanhoudende AST-verhoging mogelijk een leverbiopsie nodig hebben om ervoor te zorgen dat de behandeling kan worden voortgezet. is niet schadelijk.13

Interstitiële pneumonitis: dit is een ongebruikelijke maar mogelijk fatale complicatie van de behandeling met methotrexaat. De risicofactoren voor methotrexaatlong zijn niet goed begrepen, maar kunnen reeds bestaande longziekte of een abnormale thoraxfoto zijn. Patiënten die methotrexaat gebruiken en die zich presenteren met droge hoest, kortademigheid bij inspanning, malaise, koorts en diffuus gekraak bij auscultatie, dienen het gebruik van methotrexaat te staken totdat verder is geëvalueerd. De röntgenfoto van de borst kan normaal zijn. De differentiële diagnose omvat Pneumocystis carinii-pneumonie en mogelijk is bronchoscopie nodig om dit uit te sluiten. Corticosteroïden worden vaak gegeven bij door methotrexaat geïnduceerde interstitiële pneumonitis, hoewel het nog moet worden bewezen of dit waardevol is.10 In het geval dat een patiënt symptomen ontwikkelt die wijzen op methotrexaatpneumonitis, dient de patiënt of huisarts contact op te nemen met de reumatoloog, die het gepaste onderzoek zal regelen.

Monitoringaanbevelingen: CBC bij baseline, LFT’s, serumcreatinine en thorax x- straal. CBC, LFT’s en serumcreatinine elke 4 tot 8 weken.

Opmerking: Methotrexaat wordt bij RA als wekelijkse dosis gegeven. Er zijn buitenlandse meldingen geweest van patiënten die zijn overleden na onbedoelde toediening van methotrexaat als dagelijkse dosis.

Antimalariamiddelen

Chloroquine en hydroxychloroquine zijn beide gebruikt voor de behandeling van RA , hoewel gecontroleerde studies van anti-malaria bij RA bijna allemaal betrekking hadden op hydroxychloroquine, en de toxiciteit wordt verondersteld groter te zijn met chloroquine. Verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat hydroxychloroquine superieur is aan placebo wat betreft ziekteactiviteit bij de behandeling van RA.14 Hydroxychloroquine en sulfasalazine bleken vergelijkbare effecten te hebben op de ziekteactiviteit, hoewel sulfasalazine significant superieur was aan hydroxychloroquine bij het voorkomen van gewrichtsschade die radiografisch gemeten werd. .15

Kleine bijwerkingen zijn misselijkheid en uitslag. Beenmergsuppressie is zeldzaam, maar potentieel fatale agranulocytose of aplastische anemie kan optreden. Het controleren van het bloedbeeld wordt over het algemeen niet nodig geacht. Er is veel aandacht besteed aan de schade aan het hoornvlies en het netvlies die kan optreden na behandeling met antimalariamiddelen. Een recente studie heeft aangetoond dat RA-patiënten die een dagelijkse dosis van minder dan 6,5 mg / kg hydroxychloroquine innamen, geen verhoogd risico liepen op oculaire complicaties. De auteurs concludeerden dat regelmatige oftalmologische controle waarschijnlijk niet gerechtvaardigd was.16

Monitoringaanbevelingen: Baseline serumcreatinine. Routinematige beoordeling door een oogarts om de 6 tot 12 maanden bij degenen die > 6,5 mg / kg / dag hydroxychloroquine gebruiken, en / of degenen met nierinsufficiëntie of bij ouderen of bij patiënten die langer dan tien jaar.16

Goudverbindingen

Hoewel is aangetoond dat auranofin superieur is aan placebo bij de behandeling van RA, is het minder effectief dan injecteerbaar goud. Auranofin heeft een lage incidentie van ernstige toxiciteit, maar de algehele frequentie van bijwerkingen (bijv. Uitslag, diarree) is hoger bij gebruik van auranofin dan bij elke andere DMARD. Het nut ervan wordt daarom beperkt door een lage werkzaamheid en een slechte verdraagbaarheid.

Natriumaurothiomalaat (Myocrisin) is een injecteerbaar goudzout waarvan is aangetoond dat het een vergelijkbare werkzaamheid heeft als sulfasalazine, d-penicillamine en methotrexaat, maar met een aanzienlijk grotere toxiciteit dan deze medicijnen.11 Er zijn tegenstrijdige gegevens over de vraag of injecteerbaar goud progressie van radiografische erosies voorkomt. Bijwerkingen kunnen zijn: huiduitslag, stomatitis, trombocytopenie, proteïnurie en nefrotisch syndroom. Interstitiële pneumonitis (gouden long) is een zeldzame maar potentieel fatale complicatie van een goudbehandeling.17

Monitoringaanbevelingen: CBC bij baseline, creatinine, urine-peilstok voor proteïne. CBC en urine-peilstok elke 1 tot 2 weken gedurende de eerste 20 weken en daarna bij elke injectie.

Azathioprine

Azathioprine is bewezen nuttig te zijn bij de behandeling van RA, maar heeft geen invloed op de progressie van radiografische veranderingen.17 De werkzaamheid is vergelijkbaar met die van hydroxychloroquine, d-penicillamine en cyclosporine. In de meta-analyse van Felson had azathioprine een vergelijkbare toxiciteit als sulfasalazine en methotrexaat, maar was het minder effectief. De werkzaamheid was vergelijkbaar met die van antimalariamiddelen, maar het had een grotere toxiciteit.11

Voorbijgaande bijwerkingen kunnen zijn: misselijkheid, stomatitis en beenmergsuppressie. Hepatitis en pancreatitis zijn ongebruikelijk. Er bestaat bezorgdheid over een mogelijk verhoogd risico op lymfoom. Hoewel ontvangers van transplantaten een verhoogd risico op lymfoom hebben, is er tegenstrijdig bewijs voor een verhoogd risico op lymfoproliferatieve maligniteit bij RA-patiënten.

Monitoringaanbevelingen: CBC bij baseline, serumcreatinine, LFT’s. CBC elke 1 tot 3 maanden.

D-Penicillamine

In doses hoger dan 500 mg / dag is aangetoond dat d-penicillamine gunstig is bij de behandeling van RA. Het is aangetoond dat de werkzaamheid vergelijkbaar is met die van methotrexaat, injecteerbaar goud, azathioprine en hydroxychloroquine.17 Er is geen bewijs dat d-penicillamine de progressie van radiografische schade vertraagt. Bijwerkingen kunnen zijn: huiduitslag, alopecia, veranderde smaak, stomatitis en gastro-intestinale klachten. Leukopenie, trombocytopenie en aplastische anemie kunnen optreden, evenals hematurie en het nefrotisch syndroom die moeten worden gecontroleerd. In zeldzame gevallen kunnen auto-immuunsyndromen, waaronder SLE, polymyositis, Goodpasture-syndroom en myasthenia gravis, ontstaan.17

Monitoringaanbevelingen: CBC bij baseline, creatinine, urine-peilstok voor proteïne. CBC en urine-peilstok voor proteïne elke 2 weken tot stabiele dosering, daarna elke 1 tot 3 maanden.

Cyclosporine A

In placebogecontroleerde onderzoeken is aangetoond dat cyclosporine de klinische manifestaties van RA verbetert en de progressie van radiografische erosies vermindert.18 In Nieuw-Zeeland werd de micro-emulsieformulering Neoral is goedgekeurd en gefinancierd voor gebruik bij ernstige RA, mits aan bepaalde criteria wordt voldaan (zie het farmaceutische schema).

Het belangrijkste bijwerking is nefrotoxiciteit die moet worden gecontroleerd met bloeddrukregistraties en serumcreatininemetingen. Dit kan acuut zijn, gemedieerd door renale vasoconstrictie, of chronisch, resulterend in blijvende schade aan de nieren. Het risico op gingivale hyperplasie kan worden verminderd door nauwgezette mondhygiëne. Andere bijwerkingen zijn hirsutisme, tremor, paresthesie en hoofdpijn.17

Aanbevelingen voor monitoring: CBC bij baseline, creatinine (bij twee verschillende gelegenheden), urinezuur, LFT’s en bloeddruk (bij twee verschillende gelegenheden). Serumcreatinine elke 2 weken totdat de dosering stabiel is, daarna maandelijks. Periodieke CBC, elektrolyten en LFT’s.

Relatieve werkzaamheid en toxiciteit van DMARD’s

Overlevende analyseonderzoeken die de uitvalpercentages voor het gebruik van DMARD’s vergelijken, weerspiegelen de werkzaamheid van een medicijn als waargenomen door patiënt en arts, evenals het vermogen van de patiënt om de bijwerkingen van dat medicijn te verdragen. In deze onderzoeken was het aantal patiënten dat na vijf jaar baat bleef hebben bij methotrexaat en dit bleef verdragen, ongeveer tweemaal zo groot als bij andere DMARD’s.19,20 In een meta-analyse op basis van bestaande klinische onderzoeken waarin de werkzaamheid werd vergeleken met toxiciteit, werd methotrexaat en sulfasalazine bleken een relatief hoge werkzaamheid en lage toxiciteit te hebben. Antimalariamiddelen hadden een matige werkzaamheid en een lage toxiciteit, maar intramusculair goud had een matige werkzaamheid maar een relatief hoge toxiciteit.11 Een index van de relatieve toxiciteit van DMARD’s is afgeleid uit een onderzoek onder 2747 RA-patiënten. Hydroxychloroquine was het minst giftig met een index van 1,38. Methotrexaat had een index van 3,82, en dit was lager dan een aantal van de NSAID’s die werden onderzocht (bijv. Indomethacine 3,99) .21 De bevindingen van deze onderzoeken zijn in overeenstemming met de huidige praktijk die het gebruik van methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine bevordert ten opzichte van andere middelen, zoals d-penicillamine, azathioprine en goudzouten.

Behandelingsstrategieën en combinatietherapie

Hoewel rapporten over de behandeling van RA met een combinatie van DMARD’s bijna 40 jaar oud zijn, is het pas recent dat de praktijk wijdverspreid is geworden. De erkenning van de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met RA, en het vermogen om prognose te voorspellen, heeft geleid tot een agressievere benadering van de behandeling bij personen met een hoog risico.

De stapsgewijze benadering is voorgesteld voor de behandeling van patiënten met recent opgetreden RA met klinische kenmerken die een ongunstige prognose voorspellen. Dit kan een combinatie zijn van twee of meer DMARD’s, corticosteroïden en NSAID’s die aan het begin worden gegeven en vervolgens stapsgewijs worden teruggetrokken zodra remissie is bereikt. Anderen zijn voorstander van de opeenvolgende toevoeging van DMARD’s om de toxiciteit te minimaliseren.22 Er zijn talloze DMARD-combinaties geëvalueerd, maar die met twee of alle drie methotrexaat, sulfasalazine en hydroxychloroquine zijn bijzonder effectief gebleken.23 Verrassend genoeg lijkt de combinatie van methotrexaat en sulfasalazine niet te werken. giftiger zijn dan beide geneesmiddelen die als monotherapie worden gebruikt.22

Conclusie

Een remedie voor RA moet nog worden ontdekt. Hoewel er enorm veel middelen zijn besteed aan het zoeken naar een immunologische sleutel om het reumatoïde proces uit te schakelen, zijn de belangrijkste vorderingen bij de behandeling van RA in de afgelopen tijd voortgekomen uit het verkrijgen van een beter begrip en vaardigheid in het veilige gebruik van bestaande DMARD’s. Indien correct voorgeschreven en gecombineerd met adequate voorlichting en monitoring van de patiënt, zijn DMARD’s veilige en effectieve hulpmiddelen bij de behandeling van reumatoïde artritis.

Correspondentie met dr.Andrew Harrison, Senior Lecturer in Medicine (Rheumatology), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefoon (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Voorspelling van de mortaliteit op lange termijn bij patiënten met reumatoïde artritis volgens een eenvoudige vragenlijst en metingen van het aantal gewrichten. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Therapeutische benaderingen voor vroege reumatoïde artritis. Hoe vroeg? Hoe agressief? Br J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostische factoren bij reumatoïde artritis. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 31-3.
4. Frieten JF. Effectiviteits- en toxiciteitsoverwegingen bij resultaatgerichte therapie bij reumatoïde artritis. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Wereldgezondheidsorganisatie en internationale bond van verenigingen voor reumatologische kerneindpunten voor symptoommodificerende antireumatische geneesmiddelen in klinische onderzoeken naar reumatoïde artritis. J Rheum 1994; 21 (suppl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. De “natuurlijke” geschiedenis van actieve reumatoïde artritis gedurende 3-6 maanden – een analyse van patiënten die deelnamen aan onderzoeken met mogelijke ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen en die werden behandeld met placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Richtlijnen voor het volgen van medicamenteuze behandeling bij reumatoïde artritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Rheumatism 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine bij de behandeling van reumatoïde artritis. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Werkzaamheid van methotrexaat bij reumatoïde artritis. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Bijwerkingen bij met methotrexaat behandelde patiënten met reumatoïde artritis. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Gebruik van afwegingen tussen werkzaamheid en toxiciteit op korte termijn om tweedelijnsgeneesmiddelen te selecteren bij reumatoïde artritis. Een metanalyse van gepubliceerde klinische onderzoeken. Artritis & Reuma 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Langdurige medicamenteuze behandeling voor reumatoïde artritis in zeven privépraktijken in reumatologie: II. Tweedelijnsmedicijnen en prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Methotrexaat voor reumatoïde artritis. Voorgestelde richtlijnen voor het controleren van levertoxiciteit. Artritis & Reuma 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. De rol van antimalariamiddelen bij reumatoïde artritis – de Amerikaanse ervaring. Lupus 1996; 5 (suppl.1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Effecten van hydroxychloroquine en sulfasalazine op de progressie van gewrichtsschade bij reumatoïde artritis. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J, et al. Incidentie van hydroxychloroquine-retinopathie bij 1207 patiënten in een grote multicenter poliklinische praktijk. Arthritis & Reuma 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Behandeling van reumatoïde artritis Medical Clinics of North America 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologisch bewijs van ziektemodificatie bij patiënten met reumatoïde artritis die worden behandeld met cyclosporine. Resultaten van een 48 weken durende multicenter studie waarin een lage dosis cyclosporine werd vergeleken met placebo. Arthritis & Reuma 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Overlevingstafelanalyse van 879 behandelingsepisodes met traag werkende antireumatische geneesmiddelen in de reumatologische praktijk van de gemeenschap. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, DJ Hawley, Cathey MA. Beëindiging van traagwerkende antireumatische therapie bij reumatoïde artritis: een 14-jarige prospectieve evaluatie van 1017 opeenvolgende starts. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. De relatieve toxiciteit van ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen. Artritis & Reuma 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Hoe en wanneer moet combinatietherapie worden gebruikt? De rol van een ankermedicijn. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Werkzaamheid van drievoudige DMARD-therapie bij patiënten met RA met suboptimale respons op methotrexaat.J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 72-4.