Microbiologie

Niet-specifieke aangeboren immuniteit kan worden gekarakteriseerd als een veelzijdig verdedigingssysteem dat zich richt op binnendringende pathogenen in een niet-specifieke manier. In dit hoofdstuk hebben we de talrijke afweermechanismen waaruit dit systeem bestaat onderverdeeld in drie categorieën: fysieke afweer, chemische afweer en cellulaire afweer. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat deze verdedigingen niet onafhankelijk werken en dat de categorieën elkaar vaak overlappen. Tabel 1 geeft een overzicht van de niet-specifieke verdedigingen die in dit hoofdstuk worden besproken.

Fysieke afweer vormt de meest basale vorm van niet-specifieke verdediging van het lichaam. Ze omvatten fysieke barrières voor microben, zoals de huid en slijmvliezen, evenals mechanische afweermechanismen die microben en vuil fysiek verwijderen uit delen van het lichaam waar ze schade of infectie kunnen veroorzaken. Bovendien biedt het microbioom een mate van fysieke bescherming tegen ziekten, aangezien microben van de normale microbiota concurreren met pathogenen voor voedingsstoffen en cellulaire bindingsplaatsen die nodig zijn om infectie te veroorzaken.

Fysieke barrières

Fysieke barrières spelen een belangrijke rol bij het voorkomen dat microben weefsels bereiken die vatbaar zijn voor infectie. Op cellulair niveau bestaan barrières uit cellen die nauw met elkaar zijn verbonden om te voorkomen dat indringers doordringen tot dieper weefsel. De endotheelcellen die de bloedvaten bekleden, hebben bijvoorbeeld zeer nauwe cel-naar-celverbindingen, waardoor microben geen toegang krijgen tot de bloedbaan. Celverbindingen zijn over het algemeen samengesteld uit celmembraaneiwitten die zich kunnen verbinden met de extracellulaire matrix of met complementaire eiwitten van naburige cellen. Weefsels in verschillende delen van het lichaam hebben verschillende soorten celverbindingen. Deze omvatten tight junctions, desmosomes en gap junctions, zoals geïllustreerd in figuur 1. Binnenvallende micro-organismen kunnen proberen deze stoffen chemisch af te breken, met behulp van enzymen zoals proteasen die structurele schade kunnen veroorzaken om een toegangspunt voor pathogenen te creëren.

Figuur 1. Er zijn meerdere soorten celovergangen in menselijk weefsel, waarvan er hier drie worden weergegeven. Tight junctions klinken twee aangrenzende cellen aan elkaar, waardoor materiaaluitwisseling door de ruimtes ertussen wordt voorkomen of beperkt. Desmosomen hebben tussenliggende vezels die als schoenveters werken en twee cellen aan elkaar binden, waardoor kleine materialen door de resulterende ruimtes kunnen gaan. Gap junctions zijn kanalen tussen twee cellen die hun communicatie via signalen mogelijk maken. (credit: aanpassing van werk door Mariana Ruiz Villareal)

The Skin Barrier

Figuur 2. Klik voor grotere afbeelding. De menselijke huid heeft drie lagen, de epidermis, de dermis en de hypodermis, die een dikke barrière vormen tussen microben buiten het lichaam en diepere weefsels. Dode huidcellen op het oppervlak van de epidermis worden voortdurend afgestoten, waarbij microben op het huidoppervlak worden meegenomen. (tegoed: wijziging van het werk door National Institutes of Health)

Een van de belangrijkste fysieke barrières van het lichaam is de huidbarrière, die is samengesteld uit drie lagen dicht opeengepakte cellen. De dunne bovenlaag wordt de epidermis genoemd. Een tweede, dikkere laag, de dermis genaamd, bevat haarzakjes, zweetklieren, zenuwen en bloedvaten. Een laag vetweefsel genaamd de hypodermis ligt onder de dermis en bevat bloed- en lymfevaten (figuur 2).

De bovenste huidlaag, de epidermis, bestaat uit cellen die vol zitten met keratine. Deze dode cellen blijven als een nauw verbonden, dichte laag van met eiwit gevulde celschillen op het huidoppervlak. De keratine maakt het huidoppervlak mechanisch sterk en bestand tegen afbraak door bacteriële enzymen.Vetzuren op het huidoppervlak zorgen voor een droge, zoute en zure omgeving die de groei van sommige microben remt en zeer resistent is tegen afbraak door bacteriële enzymen. Bovendien worden de dode cellen van de epidermis vaak afgestoten, samen met eventuele microben die eraan vastzitten. Afgeworpen huidcellen worden continu vervangen door nieuwe cellen van onderaf, waardoor een nieuwe barrière ontstaat die binnenkort op dezelfde manier zal worden afgestoten.

Infecties kunnen optreden wanneer de huidbarrière wordt aangetast of gebroken. Een wond kan dienen als een toegangspunt voor opportunistische pathogenen, die het huidweefsel rondom de wond kunnen infecteren en zich mogelijk naar diepere weefsels kunnen verspreiden.

Elke roos heeft zijn doorn

Mike, een tuinman uit Zuid-Californië, zag onlangs een kleine rode bult op zijn linker onderarm. Aanvankelijk dacht hij er niet veel over na, maar al snel werd het groter en vervolgens zweerde het (ging open) en werd het een pijnlijke laesie die zich over een groot deel van zijn onderarm uitstrekte (figuur 3). Hij ging naar een spoedeisende hulp, waar een arts naar zijn beroep vroeg. Toen hij zei dat hij tuinarchitect was, vermoedde de arts onmiddellijk een geval van sporotrichose, een soort schimmelinfectie die bekend staat als de ziekte van de rozentuin, omdat tuinarchitecten en tuinliefhebbers er vaak last van hebben.

Figuur 3. De ziekte van Rozentuin kan optreden wanneer de schimmel Sporothrix schenkii de huid doorboort door kleine snijwonden, zoals kan worden veroorzaakt door doornen. (credit left: wijziging van werk door Elisa Self; credit right: wijziging van werk door Centers for Disease Control and Prevention)

Onder de meeste omstandigheden kunnen schimmels geen huidinfecties veroorzaken bij gezonde personen. Schimmels groeien filamenten die bekend staan als hyfen, die niet bijzonder invasief zijn en gemakkelijk op afstand kunnen worden gehouden door de fysieke barrières van de huid en slijmvliezen. Kleine wonden in de huid, zoals die veroorzaakt door doornen, kunnen echter een opening bieden voor opportunistische pathogenen zoals Sporothrix schenkii, een bodemschimmel en de veroorzaker van de ziekte van de rozentuin. Zodra het de huidbarrière doorbreekt, kan S. schenkii de huid en de onderliggende weefsels infecteren en zweren produceren zoals die van Mike. Bovendien kunnen andere ziekteverwekkers het geïnfecteerde weefsel binnendringen en secundaire bacteriële infecties veroorzaken.

Gelukkig is de ziekte van de rozentuin te behandelen. De arts van Mike schreef hem een recept voor een aantal antischimmelmiddelen en een antibioticakuur om secundaire bacteriële infecties te bestrijden. Zijn laesies genazen uiteindelijk en Mike keerde terug naar zijn werk met een nieuwe waardering voor handschoenen en beschermende kleding.

Slijmvliezen

De slijmvliezen langs de neus, mond en longen , en urinewegen en spijsverteringskanalen vormen een andere niet-specifieke barrière tegen mogelijke pathogenen. Slijmvliezen bestaan uit een laag epitheelcellen die zijn gebonden door nauwe overgangen. De epitheelcellen scheiden een vochtige, kleverige substantie af die slijm wordt genoemd en die de meer kwetsbare cellagen eronder bedekt en beschermt en puin en deeltjes vasthoudt, inclusief microben. Slijmafscheidingen bevatten ook antimicrobiële peptiden.

Figuur 4. Deze scanning-elektronenmicroscoop toont trilharen en niet-gecilieerd epitheel cellen uit de menselijke luchtpijp. De mucociliaire roltrap duwt slijm weg van de longen, samen met eventueel vuil of micro-organismen die vastzitten in het kleverige slijm, en het slijm beweegt omhoog naar de slokdarm waar het kan worden verwijderd door te slikken.

In veel delen van het lichaam dienen mechanische acties om slijm (samen met opgesloten of dode microben) uit het lichaam of weg te spoelen van mogelijke infectieplaatsen. In het ademhalingssysteem kan inademing bijvoorbeeld microben, stof, schimmelsporen en ander klein vuil in de lucht in het lichaam brengen. Dit puin raakt vast in het slijm langs de luchtwegen, een laag die bekend staat als de mucociliaire deken. De epitheelcellen die de bovenste delen van de luchtwegen bekleden, worden trilhaarepitheelcellen genoemd omdat ze haarachtige aanhangsels hebben die bekend staan als cilia. Beweging van de trilharen stuwt met puin beladen slijm uit de longen en weg. Het uitgestoten slijm wordt vervolgens ingeslikt en vernietigd in de maag, of opgehoest of niest (Figuur 4). Dit verwijderingssysteem wordt vaak de mucociliaire roltrap genoemd.

De mucociliaire roltrap is zo’n effectieve barrière voor microben dat de longen, het onderste (en meest gevoelige) deel van de luchtwegen, lang werden beschouwd als zijnde een steriele omgeving bij gezonde individuen. Pas onlangs heeft onderzoek gesuggereerd dat gezonde longen een kleine normale microbiota kunnen hebben.Verstoring van de mucociliaire roltrap door de schadelijke effecten van roken of ziekten zoals cystische fibrose kan leiden tot verhoogde kolonisatie van bacteriën in de onderste luchtwegen en frequente infecties, wat het belang van deze fysieke barrière voor de afweer van de gastheer benadrukt.

Net als de luchtwegen is het spijsverteringskanaal een toegangspoort waardoor microben het lichaam binnendringen, en de slijmvliezen langs het spijsverteringskanaal vormen een niet-specifieke fysieke barrière tegen opgenomen microben. Het darmkanaal is bekleed met epitheelcellen, afgewisseld met slijmafscheidende slijmbekercellen (Figuur 5). Dit slijm vermengt zich met materiaal dat uit de maag wordt ontvangen en houdt door voedsel overgedragen microben en puin vast. De mechanische werking van peristaltiek, een reeks spiersamentrekkingen in het spijsverteringskanaal, verplaatst het afgestoten slijm en ander materiaal door de darmen, het rectum en de anus, waarbij het materiaal wordt uitgescheiden in de ontlasting.

Figuur 5. Slijmbekercellen produceren slijm en scheiden dit af. De pijlen op deze microfoto wijzen naar de slijmafscheidende slijmbekercellen (vergroting 1600 in) in het darmepitheel. (credit microfoto: microfoto verstrekt door de Regents of University of Michigan Medical School © 2012)

Endothelia

De epitheelcellen langs het urogenitale kanaal, de bloedvaten, de lymfevaten , en bepaalde andere weefsels staan bekend als endothelia. Deze dicht opeengepakte cellen vormen een bijzonder effectieve frontliniebarrière tegen indringers. De endotheel van de bloed-hersenbarrière beschermt bijvoorbeeld het centrale zenuwstelsel (CZS), dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg. Het CZS is een van de meest gevoelige en belangrijkste delen van het lichaam, aangezien microbiële infectie van het CZS snel kan leiden tot ernstige en vaak fatale ontstekingen. De celverbindingen in de bloedvaten die door het centrale zenuwstelsel reizen, behoren tot de dichtste en sterkste in het lichaam, waardoor wordt voorkomen dat voorbijgaande microben in de bloedbaan het centrale zenuwstelsel binnendringen. Dit houdt het hersenvocht dat de hersenen en het ruggenmerg omringt en baadt onder normale omstandigheden steriel.

Mechanische afweer

Naast fysieke barrières die microben buiten houden, heeft een aantal mechanische afweermechanismen die ziekteverwekkers fysiek uit het lichaam verwijderen, waardoor ze niet kunnen gaan wonen. We hebben al verschillende voorbeelden van mechanische afweer besproken, waaronder het afstoten van huidcellen, de uitdrijving van slijm via de mucociliaire roltrap en de uitscheiding van uitwerpselen via de darmperistaltiek. Andere belangrijke voorbeelden van mechanische afweer zijn onder meer de spoeling van urine en tranen, die beide dienen om microben van het lichaam weg te voeren. De spoeling van urine is grotendeels verantwoordelijk voor de normaal steriele omgeving van de urinewegen, waaronder de nieren, urineleiders en urineblaas. Urine die uit het lichaam komt, spoelt voorbijgaande micro-organismen uit, waardoor ze niet meer kunnen gaan wonen. De ogen hebben ook fysieke barrières en mechanische mechanismen om infecties te voorkomen. De wimpers en oogleden voorkomen dat stof en micro-organismen in de lucht het oogoppervlak bereiken. Alle microben of brokstukken die voorbij deze fysieke barrières komen, kunnen worden weggespoeld door de mechanische actie van knipperen, waardoor het oog met tranen wordt overspoeld en het vuil wordt weggespoeld (Figuur 6).

Figuur 6. Tranen spoelen microben weg van het oppervlak van het oog. Urine wast microben uit de urinewegen terwijl ze erdoorheen gaan; als gevolg hiervan is het urinestelsel normaal gesproken onvruchtbaar.

Microbioom

In verschillende delen van het lichaam dienen de aanwezige microbiota als een belangrijke eerstelijns verdediging tegen binnendringende ziekteverwekkers. Door hun bezetting van cellulaire bindingsplaatsen en competitie voor beschikbare voedingsstoffen, voorkomen de aanwezige microbiota de kritieke vroege stappen van pathogeenhechting en proliferatie die nodig zijn voor het vestigen van een infectie. In de vagina concurreren leden van de inwonende microbiota bijvoorbeeld met opportunistische pathogenen zoals de gist Candida. Deze competitie voorkomt infecties door de beschikbaarheid van voedingsstoffen te beperken, waardoor de groei van Candida wordt geremd en de populatie onder controle wordt gehouden. Soortgelijke wedstrijden vinden plaats tussen de microbiota en potentiële pathogenen op de huid, in de bovenste luchtwegen en in het maagdarmkanaal. Zoals later in dit hoofdstuk zal worden besproken, draagt de resident microbiota ook bij aan de chemische afweer van de aangeboren niet-specifieke afweer van de gastheer.

Het belang van de normale microbiota in de afweer van de gastheer wordt benadrukt door de verhoogde vatbaarheid voor infectieziekten wanneer de microbiota wordt verstoord of geëlimineerd. Behandeling met antibiotica kan de normale microbiota van het maagdarmkanaal aanzienlijk uitputten, wat een voordeel oplevert voor pathogene bacteriën om te koloniseren en diarree-infectie te veroorzaken. In het geval van diarree veroorzaakt door Clostridium difficile kan de infectie ernstig en mogelijk dodelijk zijn. Een strategie voor de behandeling van C. difficile-infecties is fecale transplantatie, waarbij fecaal materiaal van een donor (gescreend op mogelijke pathogenen) in de darmen van de ontvangende patiënt wordt overgebracht als een methode om de normale microbiota te herstellen en C. difficile-infecties te bestrijden.

Tabel 2 geeft een samenvatting van de fysieke verdedigingen die in deze sectie worden besproken.