KLINISCHE FARMACOLOGIE
Farmacokinetiek en geneesmiddelmetabolisme
Absorptie
Orale biologische beschikbaarheid
Maximale plasmaconcentraties van cefdinir worden 2 tot 4 uur na toediening van een capsule of suspensie bereikt. De plasmaconcentraties van cefdinir nemen toe met de dosis, maar de toenames zijn minder dan dosisproportioneel van 300 mg (7 mg / kg) tot 600 mg (14 mg / kg). Na toediening van suspensie aan gezonde volwassenen is de biologische beschikbaarheid van cefdinir 120% vergeleken met capsules. De geschatte biologische beschikbaarheid van cefdinir-capsules is 21% na toediening van een capsuledosis van 300 mg en 16% na toediening van een capsuledosis van 600 mg. De geschatte absolute biologische beschikbaarheid van cefdinirsuspensie is 25%. Cefdinir suspensie voor oraal gebruik met een sterkte van 250 mg / 5 ml bleek bio-equivalent te zijn aan de sterkte van 125 mg / 5 ml bij gezonde volwassenen in nuchtere toestand.
Effect van voedsel
De Cmax en AUC van cefdinir uit de capsules wordt verminderd met respectievelijk 16% en 10% bij toediening met een vetrijke maaltijd. Bij volwassenen die de 250 mg / 5 ml suspensie voor oraal gebruik kregen met een vetrijke maaltijd, zijn de Cmax en de AUC van cefdinir verminderd met respectievelijk 44% en 33%. De omvang van deze verlagingen is waarschijnlijk niet klinisch significant omdat de veiligheids- en werkzaamheidsstudies van orale suspensie bij pediatrische patiënten werden uitgevoerd zonder rekening te houden met voedselinname. Daarom kan cefdinir worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
Cefdinir-capsules
De plasmaconcentraties van cefdinir en farmacokinetische parameterwaarden na toediening van eenmalige orale doses cefdinir van 300 en 600 mg aan volwassen proefpersonen worden weergegeven. in de volgende tabel:
Gemiddelde (± SD) farmacokinetische parameters van plasma Cefdinir Waarden na toediening van capsules aan volwassen proefpersonen
| Dosis | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • uur / ml) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir Suspensie
Cefdinir plasmaconcentraties en farmacokinetische parameterwaarden volgens administra Eenmalige orale doses cefdinir van 7 en 14 mg / kg aan pediatrische proefpersonen (leeftijd 6 maanden – 12 jaar) worden weergegeven in de volgende tabel:
Gemiddelde (± SD) farmacokinetische parameters van Cefdinir in het plasma Waarden na toediening van schorsing aan pediatrische proefpersonen
| Dosis | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • uur / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Meervoudige doses
Cefdinir hoopt zich niet op inplasma na een- of tweemaal daagse toediening aan proefpersonen met een normale nierfunctie.
Distributie
De gemiddelde distributievolume (Vdarea) van cefdinir bij volwassen proefpersonen is 0,35 l / kg (± 0,29); bij pediatrische proefpersonen (leeftijd 6 maanden – 12 jaar) is cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir is voor 60% tot 70% gebonden aan plasmaproteïnen bij zowel volwassen als pediatrische proefpersonen; binding is onafhankelijk van de concentratie.
Huidblister
Tonsilweefsel
Bij volwassen patiënten die een selectieve tonsillectomie ondergaan, zijn de respectievelijke mediane cefdinirconcentraties in het amandelweefsel 4 uur na toediening Doses van 600 mg waren 0,25 (0,220,46) en 0,36 (0,22-0,80) μg / g. De gemiddelde concentraties amandelweefsel waren 24% (± 8) van de overeenkomstige plasmaconcentraties.
Sinusweefsel
Bij volwassen patiënten die een selectieve maxillaire en ethmoid-sinusoperatie ondergingen, waren de respectievelijke mediane sinusweefselcefdinirconcentraties 4 uur na toediening van enkele doses van 300 en 600 mg waren < 0,12 (< 0,12-0,46) en 0,21 (< 0.12-2.0) μg / g. Meansinus-weefselconcentraties waren 16% (± 20) van overeenkomstige plasmaconcentraties.
Longweefsel
Middenoorvloeistof
Bij 14 pediatrische patiënten met acute bacteriële otitis media, respectieve mediane cefdinir-concentraties in het middenoorvocht 3 uur na toediening van enkelvoudige doses van 7 en 14 mg / kg waren 0,21 (< 0,09-0,94) en 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. De gemiddelde vloeistofconcentraties in het middenoor waren 15% (± 15) van de overeenkomstige plasmaconcentraties.
CSF
Gegevens over de penetratie van cefdinir in menselijk cerebrospinale vloeistof zijn niet beschikbaar.
Metabolisme en uitscheiding
Cefdinir wordt niet merkbaar gemetaboliseerd. Activiteit is voornamelijk te wijten aan het oorspronkelijke medicijn. Cefdinir wordt voornamelijk geëlimineerd via renalexcretie met een gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd (t½) van 1,7 (± 0,6) uur. Bij gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie is de renale klaring 2,0 (± 1,0) ml / min / kg en schijnbaar oraal. de klaring is 11,6 (± 6,0) en 15,5 (± 5,4) ml / min / kg na doses van respectievelijk 300 en 600 mg. Het gemiddelde percentage van de dosis dat onveranderd in de urine wordt teruggevonden na doses van 300 en 600 mg is respectievelijk 18,4% (± 6,4) en 11,6% (± 4,6). De klaring van cefdinir is verminderd bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie Speciale populaties – Patiënten met nierinsufficiëntie).
Omdat renale excretie de belangrijkste eliminatieroute is, moet de dosering worden aangepast bij patiënten met een duidelijk verminderde nierfunctie of die hemodialyse ondergaan ( zie DOSERING EN ADMINISTRATIE).
Speciale populaties
Patiënten met nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van Cefdinir werd onderzocht bij 21 volwassen proefpersonen met een verschillende mate van nierfunctie. Een afname van de eliminatiesnelheid van cefdinir, de schijnbare orale klaring (CL / F) en de renale klaring waren ongeveer evenredig met de afname van de creatinineklaring (CLcr). Als resultaat waren de plasmaconcentraties van cefdinir hoger en bleven ze langer bestaan bij proefpersonen met nierfunctiestoornis dan bij proefpersonen zonder nierfunctiestoornis. Bij personen met een CLcr tussen 30 en 60 ml / min, namen Cmax en t½ ongeveer 2 maal toe en de AUC ongeveer 3 maal. Bij proefpersonen met CLcr < 30 ml / min steeg de Cmax met ongeveer 2 maal, t½ met ongeveer 5 maal en AUC met ongeveer 6 maal. Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen bij patiënten met een duidelijk aangetaste nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml / min; zie DOSERING EN TOEDIENING).
Hemodialyse
De farmacokinetiek van cefdinir werd bestudeerd bij 8 volwassen proefpersonen die hemodialyse ondergingen. Dialyse (duur van 4 uur) verwijderde 63% cefdinir uit het lichaam en verminderde de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van 16 (± 3,5) tot 3,2 (± 1,2) uur. Bij deze patiëntenpopulatie wordt een dosisaanpassing aanbevolen (zie DOSERING EN TOEDIENING).
Leverziekte
Omdat cefdinir voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden en niet merkbaar wordt gemetaboliseerd, zijn er geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Het is niet te verwachten dat dosisaanpassing in deze populatie nodig zal zijn.
Geriatrische patiënten
Het effect van leeftijd op de farmacokinetiek van cefdinir na een eenmalige dosis van 300 mg werd geëvalueerd bij 32 proefpersonen 19 tot 91 leeftijd. De systemische blootstelling aan cefdinir was aanzienlijk verhoogd bij oudere proefpersonen (N = 16), Cmax met 44% en AUC met 86%. Deze toename was het gevolg van een afname van de cefdinirclearance. Het schijnbare distributievolume was ook verminderd, zodat er geen merkbare veranderingen in de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd werden waargenomen (ouderen: 2,2 ± 0,6 uur versus jongeren: 1,8 ± 0,4 uur). Aangezien is aangetoond dat de klaring van cefdinir primair verband houdt met veranderingen in de nierfunctie en niet met leeftijd, hebben oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig, tenzij ze een duidelijk verminderde nierfunctie hebben (creatinineklaring < 30 ml / min, zie Patiënten met nierinsufficiëntie hierboven).
Geslacht en ras
De resultaten van een meta-analyse van klinische farmacokinetiek (N = 217) wezen niet op een significante invloed van geslacht of ras op de farmacokinetiek van cefdinir .
Microbiologie
Werkingsmechanisme
Net als bij andere cefalosporines is de bacteriedodende werking van cefdinir het gevolg van remming van de celwandsynthese. Cefdinir is stabiel in de aanwezigheid van enkele, maar niet alle, β-lactamase-enzymen. Als gevolg hiervan zijn veel organismen die resistent zijn tegen penicillines en sommige cefalosporines gevoelig voor cefdinir.
Resistentiemechanisme
Resistentie tegen cefdinir is voornamelijk het gevolg van hydrolyse door enkele β-lactamasen, wijziging van penicilline-bindende eiwitten (PBP’s) en verminderde permeabiliteit. Cefdinir is inactief tegen de meeste stammen van Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penicilline-resistente streptokokken en methicilline-resistente stafylokokken. β-lactamase-negatieve, ampicilline-resistente (BLNAR) H. influenzae-stammen zijn doorgaans niet gevoelig voor cefdinir.
Antimicrobiële activiteit
Van cefdinir is aangetoond dat het actief is tegen de meeste van de volgende stammen micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties zoals beschreven in INDICATIES EN GEBRUIK.
Gram-positieve bacteriën
Staphylococcus aureus (alleen methicilline-gevoelige stammen)
Streptococcus pneumoniae (penicilline vatbare stammen)
Streptococcus pyogenes
Gram-negatieve bacteriën
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Het volgende in vitro er zijn gegevens beschikbaar, maar hun klinische betekenis is niet bekend.
Cefdinir vertoont in vitro minimale remmende concentraties (MIC’s) van 1 mcg / ml of minder tegen (≥ 90%) stammen van de volgende micro-organismen; de veiligheid en werkzaamheid van cefdinir bij de behandeling van klinische infecties als gevolg van deze micro-organismen zijn echter niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.
Gram-positieve bacteriën
Staphylococcus epidermidis (methicilline alleen gevoelige stammen)
Streptococcus agalactiae
Streptokokken uit de Viridans-groep
Gram-negatieve bacteriën
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Gevoeligheidstestmethoden
Indien beschikbaar, moet het laboratorium voor klinische microbiologie periodieke rapporten verstrekken die het regionale / lokale gevoeligheidsprofiel van potentiële nosocomiale en door de gemeenschap verworven pathogenen beschrijven. Deze rapporten zouden de arts moeten helpen bij het selecteren van een antibacterieel geneesmiddel voor behandeling.
Verdunningstechnieken
Er worden kwantitatieve methoden gebruikt om de antimicrobiële minimale remmende concentraties (MIC’s) te bepalen. Deze MIC’s geven schattingen van de gevoeligheid van bacteriën voor antimicrobiële stoffen. De MIC’s moeten worden bepaald met behulp van een gestandaardiseerde testmethode1 (bouillon en / of agar). DeMIC-waarden moeten worden geïnterpreteerd volgens de criteria in tabel 1.
Diffusietechnieken
Kwantitatieve methoden die meting van zonediameters vereisen, leveren ook reproduceerbare schattingen van de gevoeligheid van bacteriële antimicrobiële verbindingen. De grootte van de zone moet worden bepaald met behulp van een gestandaardiseerde methode.2 De procedure gebruikt papieren schijven die zijn geïmpregneerd met 5 mcg cefdinir om de gevoeligheid van bacteriën te testen. De interpretatieve criteria voor schijfdiffusie worden gegeven in Tabel 1.
Tabel 1: Interpretatieve criteria voor gevoeligheidstests voor Cefdinir
| Microorganismsa | Minimale remmende concentratie (mcg / ml) | Zonediameter (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptokokken anders dan S. pneumoniae die gevoelig zijn voor penicilline (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), kunnen als gevoelig worden beschouwd voor cefdinir. bS. pneumoniae die gevoelig zijn voor penicilline (MIC ≤ 0,06 mcg / ml), kunnen als gevoelig voor cefdinir worden beschouwd. Isolaten van S. pneumoniae getest tegen een 1-μg oxacillineschijf met oxacillinezonegroottes ≥ 20 mm zijn gevoelig voor penicilline en kunnen als vatbaar voor cefdinir worden beschouwd. Testen van cefdinir tegen penicilline-intermediaire orpenicilline-resistente isolaten wordt niet aanbevolen. Betrouwbare interpretatieve criteria voor cefdinir zijn niet beschikbaar. |
||||||
Gevoeligheid van staphylococcito cefdinir kan worden afgeleid van het testen van penicilline en ofwel cefoxitine ofoxacilline. Stafylokokken die gevoelig zijn voor oxacilline (cefoxitine), kunnen als gevoelig worden beschouwd voor cefdinir.3
Een rapport van “Gevoelig” geeft aan dat antimicrobiële stoffen waarschijnlijk de groei van het pathogeen remmen als de antimicrobiële verbinding de concentraties bereikt op de plaats van infectie die nodig zijn voor de groei van de ziekteverwekker remmen Een rapport van “Intermediate” geeft aan dat het resultaat als dubbelzinnig moet worden beschouwd en dat, als het micro-organisme niet volledig vatbaar is voor alternatieve, klinisch haalbare geneesmiddelen, de test moet worden herhaald. Deze categorie impliceert mogelijke klinische toepasbaarheid op lichaamsdelen waar het medicijn fysiologisch geconcentreerd is of in situaties waar een hoge dosis medicijn kan worden gebruikt. Deze categorie biedt ook een bufferzone die voorkomt dat kleine, ongecontroleerde technische factoren grote interpretatieverschillen veroorzaken. Een rapport van “Resistent” geeft aan dat het antimicrobiële middel de groei van het pathogeen waarschijnlijk niet remt als de antimicrobiële verbinding de concentraties bereikt die gewoonlijk op de infectieplaats kunnen worden bereikt; er moet een andere therapie worden gekozen.
Kwaliteitscontrole
Gestandaardiseerde gevoeligheidstestprocedures vereisen het gebruik van laboratoriumcontroles om de nauwkeurigheid en precisie van de materialen en reagentia die in de test worden gebruikt, en de technieken van de persoon die de test uitvoert te bewaken en te garanderen. 1,2,3 Standaard cefdinir-poeder moet het volgende bereik van MIC-waarden bieden, zoals vermeld in tabel 2. Voor de diffusietechniek met een schijf van 5 mcg moeten de criteria in tabel 2 worden gehaald.
Tabel 2: aanvaardbare kwaliteit Controlebereiken voor Cefdinir
Klinische onderzoeken
Door de gemeenschap verworven bacteriële pneumonie
In een gecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij volwassenen en adolescenten uitgevoerd in de VS, cefdinir BID werd vergeleken met cefaclor 500 mg TID. Met behulp van strikte evalueerbaarheid en microbiologische / klinische responscriteria 6 tot 14 dagen na de therapie, werden de volgende klinische genezingspercentages, vermoedelijke microbiologische uitroeiingspercentages en statistische resultaten verkregen:
US Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vs Cefaclor
In een tweede gecontroleerd, onderzoeker-blind onderzoek bij volwassenen en adolescenten, voornamelijk uitgevoerd in Europa, werd cefdinir BID vergeleken met amoxicilline / clavulanaat 500/125 mg driemaal daags. met behulp van strikte evalueerbaarheid en klinische responscriteria 6 tot 14 dagen na therapie, de volgende klinische genezingspercentages , vermoedelijke microbiologische uitroeiingspercentages en statistische resultaten werden verkregen:
European Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vs Amoxicilline / Clavulanate
Streptokokkenfaryngitis / tonsillitis
In In vier gecontroleerde onderzoeken die werden uitgevoerd in de Verenigde Staten, werd cefdinir vergeleken met 10 dagen penicilline bij volwassen, adolescente en pediatrische patiënten. In twee onderzoeken (één bij volwassenen en adolescenten, de andere bij pediatrische patiënten) werd 10 dagen cfdinir QD of BID vergeleken met penicilline 250 mg of 10 mg / kg QID. Met behulp van strikte evaluatie- en microbiologische / klinische responscriteria 5 tot 10 dagen na de therapie werden de volgende klinische genezingspercentages, microbiologische uitroeiingssnelheden en statistische resultaten verkregen:
Faryngitis / Tonsillitis-onderzoeken Cefdinir (10 dagen) versus penicilline (10 dagen)
In twee onderzoeken (één bij volwassenen en adolescenten, de andere bij pediatrische patiënten) werd 5 dagen cefdinir BID vergeleken met 10 dagen penicilline 250 mg of 10 mg / kg QID. Met behulp van strikte evalueerbaarheid en microbiologische / klinische responscriteria 4 tot 10 dagen na de therapie werden de volgende klinische genezingspercentages, microbiologische uitroeiingspercentages en statistische resultaten verkregen:
Faryngitis / tonsillitis Studies Cefdinir (5 dagen) versus penicilline (10 dagen)
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methoden voor verdunning Antimicrobiële gevoeligheidstests voor bacteriën die aëroob groeien; Goedgekeurde norm – tiende editie. CLSI-document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, VS.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prestatiestandaarden voor antimicrobiële schijfverspreidingstests; Goedgekeurde norm – Twaalfde editie. CLSI-document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, VS.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Prestatienormen voor testen op antimicrobiële gevoeligheid; Vijfentwintigste informatiesupplement, CLSI-document M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, VS.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Voorspelling van creatinineconcentratie door serumcreatinine. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Een eenvoudige schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid bij kinderen afgeleid van lichaamslengte en plasmacreatinine. Kindergeneeskunde 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Een eenvoudige schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid bij voldragen zuigelingen tijdens het eerste levensjaar. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.