RELEVANTIE VAN ALCOHOL-AANVANGENIS IN KNAAGDIEREN NAAR DE MENSELIJKE CONDITIE
Hoewel aanvallen van alcoholontwenning bij knaagdieren geen perfect model zijn van menselijke alcoholonttrekkingsaanvallen blijkt uit het beschikbare bewijs dat de diermodellen in veel opzichten valide zijn. Zoals opgemerkt, zijn de meeste aanvallen van alcoholontwenning bij mensen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Evenzo vertegenwoordigen de verschillende vormen van aanvallen van alcoholontwenning bij knaagdieren gegeneraliseerde convulsies. Bij zowel mensen als knaagdieren treedt de hoogste incidentie van aan alcoholontwenning gerelateerde gegeneraliseerde aanvallen op tussen 20 en 24 uur na het stoppen met alcoholgebruik. Naast het vertonen van gedeelde gedragskenmerken, zijn de hersensystemen die ten grondslag liggen aan aanvallen van alcoholontwenning bij mensen en knaagdieren waarschijnlijk vergelijkbaar tussen soorten. Er is geen corticale paroxismale activiteit in het elektro-encefalogram tijdens auditief opgewekte tonisch-clonische aanvallen van alcoholontwenning bij knaagdieren (Hunter et al., 1973; Maxson en Sze, 1976). Epileptiforme activiteit is ook zeldzaam in het elektro-encefalogram dat wordt geregistreerd tussen episodes van tonisch-clonische aanvallen van alcoholontwenning bij mensen (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Het ontbreken van interictale corticale epileptische activiteit tijdens alcoholonttrekking suggereert dat de ontwenningsaanvallen mogelijk niet worden geïnitieerd door corticale hyperprikkelbaarheid, maar in plaats daarvan het gevolg zijn van de abnormale functie van subcorticale neuronale netwerken die uiteindelijk epileptische ontladingen in de cortex veroorzaken. Een neuronaal netwerk dat van belang is, is de auditieve route van de hersenstam, die betrokken is bij knaagdier-AGS (zie vorige discussie). Er zijn inderdaad significante afwijkingen in auditief opgewekte potentialen gerapporteerd bij mensen die lijden aan aanvallen van alcoholontwenning, waaronder een verhoogde latentie tot golf V, wat uniek is voor personen die lijden aan aanvallen van alcoholontwenning (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984) ). IC-neuronen zijn de belangrijkste bron van golf V in auditief opgewekte potentialen van de hersenstam (Hughes en Fino, 1985), wat suggereert dat afwijkingen in de functie van IC-neuronen kunnen bijdragen aan het ontstaan van aanvallen van alcoholontwenning bij mensen, zoals wordt aangenomen geval bij knaagdieren. IC-neuronen zijn inderdaad niet alleen een onderdeel van het neuronale netwerk voor aanvallen van alcoholontwenning, maar men neemt ook aan dat ze een belangrijke rol spelen in andere modellen van epilepsie en worden beschouwd als een cruciale plaats voor het ontstaan van tonisch-clonische aanvallen, ongeacht de onderliggende etiologie. (Faingold, 1999).
Neuronale plasticiteitsmechanismen kunnen een rol spelen bij de gevoeligheid voor aanvallen van alcoholontwenning bij mensen en knaagdieren. Bij mensen voorspelt het aantal ontgiftingen, niet de absolute hoeveelheid alcoholgebruik, het beste de waarschijnlijkheid van daaropvolgende aanvallen van alcoholontwenning (Ballenger en Post, 1978). Evenzo hebben onderzoeken bij knaagdieren aangetoond dat herhaalde onthoudingservaringen de ernst en duur van volgende onthoudingsaanvallen verhogen. Dit was bijvoorbeeld het geval in de studie van Becker en Hale (1993) waarin volwassen mannetjesmuizen chronisch werden blootgesteld aan ethanoldamp door inademing. Dieren in een meervoudige terugtrekkingsgroep ervoeren drie blootstellingsperioden van 16 uur, gescheiden door 8 uur van onthouding; een enkele ontwenningsgroep ontving een enkele periode van 16 uur blootstelling aan ethanol. De ernst van HIC was significant groter in de groep met meervoudige terugtrekking dan in de groep met enkelvoudige terugtrekking. In aanvullende onderzoeken bleken muizen die meerdere ontwenningsverschijnselen doormaakten, een grotere gevoeligheid voor door chemoconvulsiva geïnduceerde aanvallen te hebben (Becker et al., 1998). Bovendien vergemakkelijken meerdere ontwenningsperioden van chronische alcoholbehandeling bij ratten de snelheid van de ontwikkeling van IC-aanmaakhout terwijl ze tegelijkertijd de evolutie van amygdala en hippocampus-aanmaakblokjes remmen (Gonzalez et al., 2001; McCown en Breese, 1990). Deze observatie biedt verdere ondersteuning voor het concept dat hersenstam-systemen die de IC omvatten cruciaal zijn voor het initiëren van aanvallen van alcoholontwenning, terwijl de voorhersenen mechanismen die “limbische” aanvallen bemiddelen (het equivalent van complexe partiële aanvallen bij mensen) geen grote rol spelen, in ieder geval bij het uitlokken van deze aanvallen. Deze conclusie komt overeen met waarnemingen uit studies van het glucosemetabolisme in de hersenen (zie de vorige sectie getiteld Metabole veranderingen na alcoholonttrekking). Bij chronische alcoholverslaafden lijkt het waarschijnlijk dat aanmaakeffecten van meervoudige ontgifting leiden tot hyperexcitabiliteit. in IC-neuronen, die verder vatbaar zijn voor onthoudingsaanvallen (Duka et al., 2004).
Over het geheel genomen ondersteunen de verschillende bewijslijnen die in deze sectie worden besproken de opvatting dat de neurale mechanismen die alcoholonttrekking bemiddelen tonisch-clonisch aanvallen bij mensen en knaagdieren zijn vergelijkbaar.Vertegenwoordigen de diermodellen geschikte testsystemen voor de evaluatie van middelen die nuttig zijn bij de behandeling van aanvallen van alcoholontwenning bij mensen? De beschikbare gegevens suggereren dat de modellen kunnen worden toegepast voor de identificatie van middelen die nuttig zijn bij het voorkomen van aanvallen van alcoholontwenning, maar er kunnen beperkingen zijn, zoals blijkt uit de schijnbaar slechte overeenstemming tussen de werkzaamheid van benzodiazepinen in de modellen en hun gebruik in de klinische praktijk. . In de Verenigde Staten worden benzodiazepinen beschouwd als de voorkeursgeneesmiddelen om alcoholontwenning te behandelen en om het optreden van aanvallen te voorkomen (D “Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). In Europa worden carbamazepine, chloormethiazol en valproaat gebruikt. Benzodiazepinen bleken beschermend te zijn in sommige diermodellen van alcoholontwenningsaanvallen (Becker en Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), hoewel ze mogelijk geen hoge potentie hebben (zie tabel 4). hebben over het algemeen een lage potentie in modellen van tonische aanvallen, zoals de maximale elektroshocktest (zie tabel 4). In diermodellen zijn benzodiazepinen matig effectief in het voorkomen van de toegenomen ernst van ontwenning die optreedt bij herhaalde opnames (Ulrichsen et al., 1995), hoewel de medicijnen ook een paradoxale verslechtering kunnen veroorzaken (Becker en Veatch, 2002), en niet alle onderzoeken hebben positieve resultaten opgeleverd (Mhatre et al., 2001), wat aangeeft dat voorzichtigheid geboden is bij het gebruik van benzodiazepines voor alcohol. ohol ontgifting. Alcoholonttrekking is in verband gebracht met veranderingen in de samenstelling van de subeenheid van GABAA-receptoren, waaronder een toename van de expressie van de α4-subeenheid die ongevoeligheid voor benzodiazepinen veroorzaakt (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003) ). Klinische ervaring toont aan dat benzodiazepinen het risico op recidiverende aanvallen verminderen bij patiënten met een alcoholontwenningsaanval (D “Onofrio et al., 1999), zodat er in de praktijk geen volledige benzodiazepineresistentie is. Echter, andere GABAA-receptormodulatoren dan benzodiazepinen waarvan niet wordt verwacht dat ze hun activiteit verliezen, kunnen superieure therapeutische middelen zijn. Chloormethiazol is zelfs een positieve modulator van GABAA-receptoren, die, in tegenstelling tot benzodiazepinen, een hoge werkzaamheid heeft bij het versterken van GABAA-receptoren die α4-subeenheden bevatten (Usala et al., Van chloormethiazol is aangetoond dat het tijdelijk beschermt tegen aanvallen van alcoholontwenning bij muizen die zijn teruggetrokken na blootstelling aan geïnhaleerde ethanol (Green et al., 1990) en in Centraal-Europa vertegenwoordigt het medicijn de standaardzorg voor de acute behandeling van alcoholontwenning. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Het is interessant om te speculeren dat chloormethiazol bij de behandeling beter zou kunnen zijn dan benzodiazepinen. Het gevolg van zijn activiteit als modulator van benzodiazepine-ongevoelige GABAA-receptor-isovormen.
Carbamazepine kan het verlangen naar alcohol na ontwenning verminderen, maar er is weinig bewijs dat het epileptische aanvallen en delirium voorkomt. In feite was carbamazepine inactief bij het blokkeren van aan alcoholontwenning gerelateerde HIC bij muizen (Grant et al., 1992), en alleen zeer hoge doses waren in staat om aan ontwenningsverschijnselen gerelateerde AGS bij ratten te onderdrukken (Chu, 1979). Interessant is dat fenytoïne bij mensen niet effectief is als bescherming tegen het terugkeren van aanvallen van alcoholontwenning (Rathlev et al., 1994). Het diermodel komt dus goed overeen met de klinische ervaring. Valproaat heeft ook enige beschermende werking tegen aan alcoholonttrekking gerelateerde HIC bij muizen (Goldstein, 1979), en topiramaat kan ook beschermen tegen verhoogde vatbaarheid voor aanvallen bij ethanolafhankelijke ratten (Cagetti et al., 2004). Er is een toenemende belangstelling voor het potentieel van gabapentine als behandeling voor alcoholontwenning, aangezien bemoedigende resultaten zijn verkregen in verschillende kleine klinische onderzoeken (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Dierstudies bevestigen dat gabapentine een beschermende werking heeft tegen aanvallen van ethanolontwenning. Bij muizen die alcoholontwenning ondergingen, verminderde gabapentine in doses van 50 tot 100 mg / kg bijvoorbeeld de incidentie van AGS (Watson et al., 1997). Vigabatrine kan ook van waarde zijn bij het stoppen met alcohol, maar gegevens uit dierstudies zijn nog niet beschikbaar (Stuppaeck et al., 1996).