Discussie:
Zoals eerder kort vermeld, omvatten op stamcellen gebaseerde therapieën drie verschillende mogelijke mechanismen: transplantatie van multipotente stam cellen uit verschillende bronnen, toepassing van stamcel-afgeleide CM en toepassing van stamcel-afgeleide exosomen9. Hierin zullen we ze allemaal afzonderlijk behandelen door de huidige klinische onderzoeken, hun resultaten, respectieve voordelen en beperkingen te bespreken.
Transplantatie van multipotente stamcellen is een algemeen aanvaarde behandelingsoptie geworden voor haarverlies (vooral AGA) . De bronnen van multipotente stamcellen met regeneratieve mogelijkheden van haarzakjes in de huid zijn onder meer vetweefsel10, beenmerg11, haarzakjes uit onaangetaste gebieden12 en navelstrengbloed13.
Owczarczyk-Saczonek et al8 geven een grondig overzicht van preklinische ontdekkingen van veelbelovende resultaten en voordelen van op stamcellen gebaseerde transplantatietherapieën. Resultaten van klinische onderzoeken worden hieronder verder besproken.
Elmaadawi et al14 bestudeerden de veiligheid en werkzaamheid van de autologe mononucleaire cellen uit beenmerg (BMMC’s) inclusief stamcellen in vergelijking met folliculaire stamcellen (FSC’s) verkregen uit de onaangetaste hoofdhuidgebieden bij 20 patiënten met alopecia areata (AA) en 20 patiënten met AGA. Alle patiënten ondergingen één behandelsessie met autologe stamcellen (BMMC’s of FSC’s) die intradermaal werden geïnjecteerd. Evaluatie door immunokleuring en digitale dermoscopie 6 maanden na de behandeling toonde een significante verbetering van beide aandoeningen aan zonder significant verschil tussen behandelingsgroepen en zonder bijwerkingen.
Rigenera® is een technologie die autologe rijpe stamcellen verkrijgt uit biopsieën van een patiënt die een voorbereidingssysteem gebruikt voor mechanische desintegratie en filtering van vaste weefsels. In een studie werd de celsuspensie geïnjecteerd in de hoofdhuid van 11 patiënten met AGA. 23 weken na de behandeling was er een toename van 29% ± 5% in haardichtheid in het behandelde hoofdhuidgebied in vergelijking met het gebied dat placebo kreeg15. Gentile et al15 suggereerden dat HFSC’s afgeleid van bulten kunnen worden geïsoleerd met deze nieuw ontdekte methode om de uitdagingen met betrekking tot het kweken van cellen te vermijden en, nog belangrijker, dat ze de mogelijkheid hebben om de haardichtheid te verbeteren bij patiënten met AGA.
Multipotente stam cellen die voortkomen uit het vetweefsel – de van vet afkomstige stromale vasculaire cellen (ADSVC’s) of van vet afgeleide regeneratieve cellen (ADRC’s) verwijzen naar de stromale vasculaire fractie-afgeleide vers gebruikte primaire multipotente stamcellen. Wanneer deze cellen worden gekweekt, krijgen ze extra kenmerken en worden ze een populatie van mesenchymale stamcellen (MSC’s) die worden aangeduid als van vet afkomstige stamcellen (ADSC’s) 16, 17. Anderi et al16 bestudeerden ADSVC’s bij in totaal 20 patiënten die leden van AA16. Vooral 6 maanden na de behandeling was er een statistisch significante verbetering van de haardikte. Slechts 1 op de 20 patiënten vertoonde geen toename van de haardiameter. Bovendien was er een statistisch significante toename van de haardichtheid 3 en 6 maanden na de behandeling; 18 van de 20 patiënten vertoonden verbetering, terwijl slechts 2 van de 20 patiënten geen toename in haardichtheid vertoonden. Ten slotte was er ook een statistisch significante afname van de resultaten van de hair-pull-test 3 en 6 maanden na de behandeling; slechts 2 van de 20 patiënten vertoonden geen afname van de scores van de hair-pull-test. Anderi et al16 suggereerden dat autologe ADSVCs-transplantatie een veilige en effectieve behandelingsmodaliteit is voor AA.
Zanzottera et al10 gebruikten het Rigenera®-apparaat om autologe ADMSC’s te bereiden die werden verkregen tijdens de haartransplantatieprocedure. De suspensie werd vervolgens aangebracht op de hoofdhuidgebieden die een haartransplantatie ondergingen bij 3 patiënten die leden aan AGA. Maandelijkse follow-up onthulde een snellere genezing van door transplantatie veroorzaakte wonden. Bovendien was er een continue verbetering van de haargroei en een kortere telogene fase twee maanden na de behandeling.
Een andere studie vond voordelen van primaire pluripotente ADRC’s bij het verbeteren van de haargroei. Met name de toevoeging van stromale vasculaire fractie-afgeleide stamcellen aan het vetweefsel in een transplantatieprocedure waarbij 6 patiënten met mannelijke of vrouwelijke PHL betrokken waren, toonde een statistisch significante toename van 23% in het gemiddelde haartelling vergeleken met een toename van 7,5% bij patiënten die werden behandeld met vetweefsel alleen17.
De dermale papilla (DP) -regio is een belangrijk gebied van de haarzakjes dat MSC’s bevat die deelnemen aan het induceren van de haargroei en het beheersen van de haarcyclus. DP-cellen zijn omgeven door dermal sheath cup (DSC) -cellen die essentieel zijn voor DP-celregeneratie en -proliferatie en dus ook voor haargroei. Er wordt voorgesteld dat circulerende androgenen de DP-cel-afgeleide signalering dereguleren, wat leidt tot remming van de canonieke Wnt-β-catenine-route en haarverlies in AGA4.Naast DP-cellen wordt aangenomen dat de multipotente stamcellen uit het uitstulpingsgebied ook afhankelijk zijn van DSC-cellen. In een onderzoek door Tsuboi et al20 kregen 50 mannelijke en 15 vrouwelijke patiënten een enkele injectiebehandeling van autologe DSC-cellen in concentraties van 7,5 × 106, 1,5 × 106 of 3,0 × 105 DSC-cellen of een placebo in 4 gerandomiseerde, onderscheidende hoofdhuidgebieden. follow-up op 3, 6, 9 en 12 maanden na de behandeling. Er was een significante toename in totale haardichtheid en cumulatieve haardiameter op de 3,0 x 105 DSC-celinjectielocatie 6 en 9 maanden na de behandeling. Deze resultaten suggereerden dat autologe DSC-celinjectie bij minimale concentratie een potentieel veilige en nuttige aanvullende modaliteit is voor de behandeling van PHL bij zowel mannen als vrouwen.
Een nieuwe focus wordt gelegd op door stamcellen uitgescheiden bioactieve moleculen zoals als groeifactoren, cytokinen, chemokinen en andere, als mogelijke sleutelregulatoren van de haarfollikelcyclus en regeneratie9. In het bijzonder wordt aangenomen dat tot 80% van de regeneratieve eigenschappen van getransplanteerde stamcellen afkomstig is van paracriene factor signalering21, 22. Stamcellen scheiden dergelijke factoren uit, waaronder nucleïnezuren, extracellulaire blaasjes (inclusief exosomen) en eiwitten, waardoor paracriene signalering wordt opgewekt23, 24. Deze factoren zijn componenten van een secretoom. Met andere woorden, secretome vertegenwoordigt een set signaalmoleculen, waaronder nucleïnezuren, extracellulaire blaasjes en eiwitten die worden uitgescheiden door stamcellen. Wanneer een gekweekte stamcel-afgeleid secretoom aanwezig is in een voedingsrijk medium, wordt het een stamcel-afgeleid “geconditioneerd medium” (CM) 25 genoemd.
Verschillende onderzoeken die specifiek gericht zijn op het vermogen van de extracellulaire matrix (EM) om haarregeneratie te induceren zijn beschikbaar en over het algemeen zijn de resultaten veelbelovend9. Bovendien biedt stamcel-afgeleide CM, in vergelijking met andere modaliteiten, extra voordelen. De match tussen donor en ontvanger die normaal vereist is in een het celgebaseerde type behandeling wordt overtroffen met CM omdat het een celvrij medium vertegenwoordigt26. Bovendien lijkt er minder risico op tumorontwikkeling te zijn, evenals voordelen van een eenvoudigere voorbereiding en lagere kosten27, 28. Hoewel stamcel-afgeleide CM- therapie is nog maar net begonnen, veel preklinische9 en verschillende klinische onderzoeken hebben bemoedigende resultaten opgeleverd. De klinische onderzoeken zullen hieronder worden besproken.
Fukuoka et al29 evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van ADSC-CM bij 25 patiënten (12 wo mannen en 13 mannen) gediagnosticeerd met vrouwelijke of mannelijke PHL; 1 mannelijke patiënt kreeg de diagnose AGA en AA. In deze studie werden ADSC’s voorbehandeld onder hypoxische omstandigheden waarvan eerder was aangetoond dat ze de afscheiding van verschillende groeifactoren en cytokines kunnen induceren met potentiële voordelen voor haargroei in vergelijking met normoxische ADSC’s29, 30. Het van ADSC afgeleide secretoom is samengesteld uit hepatocyt. groeifactor, vasculaire endotheliale groeifactor, keratinocytgroeifactor en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor29. Dit medium werd elke 3-5 weken aangebracht door middel van luier- en papule-injectiemethoden. Alle patiënten vertoonden een statisch significante verbetering in haargroei; 4 behandelingssessies gedurende een periode van 3-4 maanden resulteerden in de beste resultaten29.
In een andere studie van dezelfde groep kregen 22 patiënten (11 mannen en 11 vrouwen) met alopecia elke 3 ADSC-CM-injecties. –5 weken voor in totaal 6 sessies. 10 patiënten (8 mannen en 2 vrouwen) maakten ook deel uit van een halfzijdige vergelijkende studie. Trichogramevaluaties voor en na de behandeling toonden een statistisch significante toename van haaraantallen aan bij beide geslachten. In de half-side vergelijkende studie vertoonde de zijde die werd behandeld een significante toename in haaraantallen vergeleken met de zijde van placebo31. Bijwerkingen waren post-procedurele pijn die de therapietrouw van de patiënt negatief beïnvloedde.
ADSC-CM werd ook geëvalueerd bij 27 vrouwelijke patiënten die leden aan FPHL. Deze groep gebruikte een micronaaldroller om ADSC-CM gedurende 12 opeenvolgende weken wekelijks aan te brengen. Fototrichografische analyse onthulde een statistisch significante toename in zowel haardichtheid als haardikte, en geen bijwerkingen (inclusief pijn) 32.
Narita et al33 evalueerden de werkzaamheid van ADSC-CM bij in totaal 40 patiënten (21 mannen en 19 vrouwen) gediagnosticeerd met alopecia33. Patiënten ondergingen maandelijks ADSC-CM intradermale injecties gedurende in totaal 6 maanden en hadden follow-up evaluaties voor en 2, 4 en 6 maanden na de behandeling. Er was een significante toename in haardichtheid en anageen haarpercentage in deze studie, evenals dermale echogeniciteit en dermale dikte van de behandelde hoofdhuid.
Ongetwijfeld toont CM potentieel als een toekomstige haargroei-therapie; echter, zoals elke behandelingsmodaliteit, stelt het bepaalde beperkingen. Met name het type en het niveau van de factoren die aanwezig zijn in een stamcel-afgeleide CM kan zeer variabel zijn, en standaardisatie van de bereiding zal van het grootste belang zijn om het klinische gebruik en de resultaten ervan te verbeteren22.Bovendien kunnen snelle omzetting en uitputting van CM-factoren in vivo grote hoeveelheden en frequente toepassing noodzakelijk maken34, 35. We zullen nu kort een specifiek onderdeel van CM bespreken dat wordt beschouwd als een aanvullende alternatieve op stamcel gebaseerde therapeutische benadering: het exosoom.
Exosomen zijn extracellulaire blaasjes van de kleinste grootte, die fungeren als cel-naar-cel transporters en boodschappers door signaalmoleculen te dragen, waaronder transcriptiefactoren, cytokines en RNA22, 36, 37. Exosomen zijn aangetoond als belangrijke modulatoren van paracrine signalering, en met name DP-cel-afgeleide exosomen, kunnen van groot belang zijn voor de regeneratie van haarzakjes. Veel van de preklinische onderzoeken laten gunstige resultaten zien; er zijn momenteel echter geen klinische studies die gebruik maken van extracellulaire blaasjes- of exosoomtherapie voor haargroei9. Er zijn meer preklinische en nieuwe klinische studies nodig om exosomen verder te karakteriseren als een nieuwe regeneratieve behandeling voor haarverlies.
Robuustere studies worden aangemoedigd voor de andere twee op stamcel gebaseerde therapiebenaderingen: de stamceltransplantatie en de stamcel-afgeleide CM; er lopen momenteel verschillende klinische onderzoeken (ClinicalTrials.gov Identifiers: NCT01673789, NCT02865421, NCT03078686, NCT02849470, NCT03676400, NCT03662854, NCT 01501617). Verschillende bovengenoemde onderzoeken zijn voltooid en wachten op resultaten.