Vermoeidheid wordt het best gedefinieerd als moeilijkheid bij het starten of volhouden van vrijwilligersactiviteiten, en wordt verondersteld gepaard te gaan met een verslechtering van de prestaties. Vermoeidheid kan worden veroorzaakt door vele factoren, zoals fysieke en mentale stress, verstoring van het circadiane ritme en verschillende ziekten. Na bijvoorbeeld griep of andere soorten infecties heeft iedereen een gevoel van vermoeidheid ervaren dat dagen of weken kan aanhouden. Het gevoel van vermoeidheid wordt beschouwd als een van de signalen voor het lichaam om fysieke activiteit te onderdrukken om weer gezond te worden. Het mechanisme van inductie van het gevoel van vermoeidheid na een virale infectie is niet goed begrepen. Hoewel ooit werd gedacht dat vermoeidheid werd veroorzaakt door koorts, toonde onze recente studie met een diermodel van virale infectie aan dat het gevoel van vermoeidheid niet wordt veroorzaakt door koorts, maar door neuro-inflammatie van hersenweefsel (Yamato et al., 2014). Een positron-emissietomografie (PET) -studie bij patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom / myalgische encefalomyelitis onthulde dat activering van microglia betrokken is bij neuro-inflammatie in de hersenen, en gaf aan dat de intensiteit van de PET-signalen die de aanwezigheid van neuro-inflammatie evalueerden, geassocieerd was met de ernst van neuropsychologische symptomen (Nakatomi et al., 2014). Andere studies hebben aangetoond dat neuro-inflammatie een belangrijke versnellende gebeurtenis is bij chronische neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en depressie (Song en Wang, 2011; Fan et al., 2014). Daarom is een goed begrip van de regulerende mechanismen van neuro-inflammatie en het voorkomen van het betreden van de chronische toestand belangrijk.
Perifere virale infectie tast het centrale zenuwstelsel aan: Virale infecties zoals influenza veroorzaken het optreden van acute ontsteking, en pro-inflammatoire cytokines, waaronder interleukine (IL) -1β en / of antivirale cytokines inclusief interferonen (IFN’s), worden geproduceerd door activering van Toll-like receptoren (TLR’s) in de periferie. Zelfs tijdens een perifere infectie wordt niet alleen koorts ervaren, maar ook abnormale psychologische en somatische gevoelens, waaronder vermoeidheidssensaties, depressief gevoel en cognitieve stoornissen, evenals anorexia en spier- en / of gewrichtspijn. Aangenomen wordt dat perifeer geproduceerde cytokinen werken op het centrale zenuwstelsel via meerdere routes als volgt: (i) meningeale macrofagen, cerebrale endotheelcellen en perivasculaire microgliale cellen; (ii) cellen in circumventriculaire organen zoals het organum vasculosum van de lamina terminalis en het gebied postrema, die een functionele bloed-hersenbarrière missen; en (iii) vagale afferente zenuwen die de kern van het solitaire kanaal in de hersenstam innerveren en catecholaminerge vezels naar de hypothalamus projecteren. Aangenomen wordt dat dergelijke afferente transducties van ontstekingssignalen activering van immunologisch reagerende cellen induceren, zoals microglia en cytokine-expressie in de hersenen (Figuur 1).
Moleculair mechanisme van voorbijgaande koorts en onderdrukking van locomotorische activiteit na virale infectie.
Onderdrukking van locomotorische activiteit wordt niet veroorzaakt door cyclo-oxygenase-2 (COX-2 ) productie betrokken bij koorts, maar door neuro-inflammatie inclusief productie van interleukine (IL) -1β door geactiveerde microglia. De balans van de productie van IL-1β en IL-1ra reguleert de omvang en duur van neuro-inflammatie. IFN-a: Interferon-a; TLR3: toll-like receptor 3.
Cytokinen in de hersenen onderdrukken spontane activiteit bij dieren: Intraperitoneale (ip) injectie van polyriboinosine: polyribocytidylzuur (poly I : C), een synthetisch dubbelstrengs RNA, staat erom bekend virale infectie bij proefdieren na te bootsen. Geïnjecteerd poly I: C wordt herkend door Toll-like receptor 3 (TLR3), die tot expressie komt in macrofagen, dendritische cellen en intestinale epitheelcellen in de periferie (Figuur 1). TLR3 gebruikt de Toll-like receptor adapter molecule 1 (TICAM-1), een adapter molecule, om interferon regulerende factor 3 (IRF3) en nucleaire factor kappa-light-chain-enhancer van geactiveerde B-cellen (NF-κB) te activeren, de stroomafwaartse moleculen en induceert de productie van antivirale type I IFN’s en ontstekingscytokinen zoals IL-1β, IL-6 en tumornecrosefactor alfa (TNF-α). Katafuchi et al. meldde dat perifere injectie van poly I: C de vrijwillige loopwielactiviteit gedurende meer dan een week onderdrukte na voorbijgaande koorts bij ratten. Poly I: C-injectie induceerde langdurige opregulatie van IFN-α-mRNA in de hersenschors, hippocampus en hypothalamusregio’s die langer dan een week aanhielden. Katafuchi et al.toonde ook aan dat IFN-α in de hersenen het serotonerge systeem moduleert door de serotonine (5-HT) -transporters te verhogen, en dat toediening van 5-HT1A-receptoragonisten de poly I: C-geïnduceerde afname in loopwielactiviteit verzwakte (Katafuchi et al., 2005). Deze waarnemingen suggereren dat de productie van IFN-α vermoeidheidachtig gedrag induceert door onderdrukking van het serotonerge systeem. We induceerden ook neuro-inflammatie door intraperitoneale injectie van poly I: C bij ratten, en onderzochten vervolgens hoe de neuro-inflammatie werd veroorzaakt en gereguleerd. De ratten vertoonden voorbijgaande koorts en langdurige onderdrukking van spontane activiteit gedurende verscheidene dagen na poly I: C injectie. NS-398, een cyclo-oxygenase-2 (COX-2) -remmer, voorkwam volledig koorts, maar verbeterde de spontane activiteit niet, wat aangeeft dat onderdrukking van spontane activiteit niet werd geïnduceerd door de arachidonaatcascade die de koorts veroorzaakte. De dieren brachten IL-1β en IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) tot overexpressie in de hersenen, inclusief de hersenschors. Het blokkeren van de IL-1-receptor in de hersenen door intracerebroventriculaire (icv) infusie van recombinant IL-1ra blokkeerde volledig de poly I: C-geïnduceerde onderdrukking van spontane activiteit en verzwakte versterking van de IFN-α-expressie in de hersenen (Figuur 1).
Evenwicht tussen IL-1β- en IL-1-receptorantagonist regelt het gedrag na virale infectie: De IL-1ra is een lid van de IL-1-familie die bindt aan IL-1-receptoren, maar geen intracellulaire respons induceert. Loddick et al. (1997) toonden aan dat i.c.v. injectie van anti-IL-1ra antiserum verergert hersenlaesies geïnduceerd door middelste cerebrale arterieocclusie (MCAO) bij ratten, wat aangeeft dat endogeen IL-1ra een neuroprotectief effect vertoont in de hersenen. In onze studie werd IL-1ra-mRNA tot overexpressie gebracht in de hersenen na poly I: C-injectie, en het expressiepatroon tegen de tijd was vergelijkbaar met dat van IL-1β, vooral in de hersenschors bij ratten. We hebben ook aangetoond dat i.c.v. infusie van neutraliserend antilichaam tegen IL-1ra vertraagde significant herstel van verminderde spontane activiteit geïnduceerd door poly I: C injectie. Deze resultaten suggereren dat endogeen IL-1ra in onze hersenen de verschuiving van acute ontsteking naar de chronische toestand na voorbijgaande virusinfectie voorkomt. Daarom zou de stoornis van de productie van IL-1ra in de hersenen chronische neuro-inflammatie kunnen veroorzaken, en het evenwicht van de productie van IL-1β en IL-1ra in de hersenen is mogelijk betrokken bij de pathogenese van neurologische aandoeningen. We veronderstellen dat het gelokaliseerde patroon en de verschillende processen van neuro-inflammatie in het centrale zenuwstelsel variaties in neurologische aandoeningen veroorzaken.
Mogelijkheid van minocycline om het gevoel van vermoeidheid veroorzaakt door neuroinflammatie te verbeteren: Minocycline is een semi-synthetisch derivaat van de tweede generatie van tetracycline. Minocycline kan snel worden opgenomen en kan de bloed-hersenbarrière binnendringen. In het afgelopen decennium is aangetoond dat minocycline andere biologische effecten heeft dan zijn antimicrobiële werking in experimenten met cellen of dieren: onderdrukking van de afbraak van de bloed-hersenbarrière door onderdrukking van de productie van matrix metalloproteinase (MMP) -9, verlichting van letsel aan witte stof in de neonatale rattenhersenen via remming van IL-1β- en TNF-α-expressie, neuroprotectie tegen ischemisch letsel of kneuzingsletsel, verzwakking van microgliale activering, onderdrukking van NOx-productie in gekweekte microglia onder hypoxie en verlichting van door lipopolysaccharide geïnduceerd depressief gedrag (Garrido-Mesa et al., 2013). In onze studie hebben we aangetoond dat voorbehandeling met minocycline (20 mg / kg) poly I: C-geïnduceerde IL-1β-expressie in de hersenen, voorbijgaande koorts en afname van locomotorische activiteit bij ratten verzwakte (Kataoka et al., 2013). Verder Yasui et al. (2014) rapporteerden onlangs dat intratrathecale toediening van minocycline spierhyperalgesie en mechanische allodynie verlichtte door onderdrukking van microglia-activering in het ruggenmerg van een ratmodel voor chronisch vermoeidheidssyndroom. Deze waarnemingen suggereren dat neuro-inflammatie betrokken is bij symptomen van virale infectie en / of chronisch vermoeidheidssyndroom.
Hoewel de mechanismen van het onderdrukkende effect op neuro-inflammatie door minocycline niet volledig worden begrepen, zijn verschillende klinische onderzoeken met minocycline voor gebruik bij neurologische aandoeningen waaronder een acute beroerte (Kohler et al., 2013) zijn uitgevoerd. Rapporten van enkele van deze klinische onderzoeken hebben echter nog geen positieve effecten aangetoond. Als zich eenmaal een ernstige neuro-inflammatie voordoet, kan het moeilijk zijn om deze gemakkelijk te onderdrukken. We konden inderdaad het onderdrukkende effect op neuro-inflammatie door minocycline na injectie van poly I: C bij ratten niet aantonen. Meer begrip van de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de werking van minocycline op neuro-inflammatie is vereist om het volledige therapeutische potentieel te benutten.Beheersing van neuro-inflammatie zal leiden tot verlichting van het gevoel van vermoeidheid en traagheid, en het voorkomen van de progressie van neurologische aandoeningen.
Dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door JST, CREST tot YK, door Special Coordination Funds for Promoting Science and Technologie van het ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie van de Japanse regering aan YK, en door een subsidie voor wetenschappelijk onderzoek van het ministerie van Onderwijs, Cultuur, Sport, Wetenschap en Technologie van de Japanse regering aan YK (25460399).