Samenvatting
Hemofagocytisch syndroom is een zeldzame en mogelijk fatale aandoening die wordt gekenmerkt door pathologische immuunactivering geassocieerd met een primaire familiale aandoening, genetische mutaties , of treedt op als een sporadische aandoening. Dit laatste kan secundair zijn aan infecties, maligniteiten of auto-immuunziekten. Klinisch vertonen patiënten tekenen van ernstige ontsteking, met aanhoudende koorts, cytopenieën, vergroting van de milt, fagocytose van beenmergelementen, hypertriglyceridemie en hypofibrinogenemie. Een verhoogd vermoeden is bepalend voor het tijdig starten van de behandeling in een poging het natuurlijk verloop te veranderen. De auteurs presenteren drie klinische gevallen van dit syndroom, met een korte bespreking van de diagnostische criteria en behandeling.
1. Inleiding
Hemofagocytisch syndroom (HPS) is een potentieel fatale hyperinflammatoire ziekte die wordt geïnduceerd door een pathologische immuunactivering, met proliferatie van goed gedifferentieerde macrofagen / histiocyten en verhoogde fagocytische activiteit. Deze entiteit werd voor het eerst beschreven in 1939 en werd in 1952 geïdentificeerd als een erfelijke immuunziekte, familiaire hemofagocytische lymfohistiocytose (FHL).
HPS treft ongeveer 1,2 miljoen mensen per jaar. De incidentie kan echter worden onderschat, aangezien de diagnose vaak over het hoofd wordt gezien.
FHL wordt geassocieerd met mutaties in genen met een autosomaal recessieve eigenschap. Als HPS de enige manifestatie van de ziekte is, zijn in FHL 2–5 de gerelateerde mutaties respectievelijk PRF1, UNC13D, STX11 en STXBP2. Al deze genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de cytotoxiciteit van lymfocyten. Sommige erfelijke ziekten geassocieerd met partieel albinisme, zoals het Griscelli-syndroom type 2 (mutaties in het RAB27A-gen), Chediak-Higashi (mutaties in het LYST-gen) en Hermansky-Pudlak 2 (mutaties in het AP3B1-gen), maken ook vatbaar voor HPS. Secundaire vormen worden in verband gebracht met infecties (waarbij EBV de meest voorkomende is), vasculaire collageenziekten en maligniteiten, in het bijzonder lymfomen en leukemieën. De meest voorkomende hematologische maligniteiten zijn NK- of T-lymfomen of leukemieën. Vaste tumoren zijn een minder frequente oorzaak.
De pathogenese van HPS blijft slecht begrepen; Ongecontroleerde activering van macrofagen en T-helper 1 (Th-1) lymfocyten lijkt echter cruciaal te zijn. Overproductie van cytokines die betrokken zijn bij Th-1-lymfocyt- en macrofaagactivering, zoals interferon-α, oplosbare interleukine-2-receptor (sIL-2R), tumornecrosefactor, IL-1 of IL-6, is consistent gerapporteerd. Een alternatieve hypothese betreft het niet verwijderen van antigeen, wat resulteert in voortdurende stimulatie van het immuunsysteem.
De klinische kenmerken van HPS zijn onder meer aanhoudende hoge koorts, hepatosplenomegalie, cytopenieën, hoge nuchtere triglyceriden en ferritinespiegels. De kenmerken van de ziekte worden meestal gevonden in het beenmerg met de aanwezigheid van talrijke goed gedifferentieerde macrofagen die hematopoëtische cellen fagocyteren. Het diagnosticeren van HPS is echter moeilijk en het is een cruciale stap vanwege het zeldzame voorkomen, de variabele presentatie en niet-specifieke bevindingen, die gemakkelijk kunnen worden toegewezen aan meer algemene entiteiten.
2. Geval 1
Bij een 75-jarige man, die werd behandeld voor arteriële hypertensie, werd stadium I darmkanker vastgesteld. Hij werd onderworpen aan colonresectie en ontwikkelde een week later een infectieuze peritonitis, die onder controle werd gehouden met systemische breedspectrumantibiotica. Een maand na de operatie presenteert hij zijn huisarts (huisarts) met dagelijkse koorts (> 38 ° C), gewichtsverlies en progressieve asthenie. Lichamelijk onderzoek was niet opmerkelijk. De huisarts vermoedde een infectie en schreef orale antibiotica voor. Bloedonderzoek toonde pancytopenie (tabel 2) met negatieve serologie voor HIV, B en C hepatitis, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi en Salmonella typhi. Actieve tuberculose-infectie was ook uitgesloten. De toestand duurde 3 maanden, zonder respons op de behandeling en klinische verslechtering met niet-aflatende koorts. De patiënt werd opgenomen in het ziekenhuis waar hij begon met breedspectrumantibiotica (piperacilline-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) en prednisolon 40 mg / m2. Herhaalde serologieën en bacteriologische culturen waren niet doorslaggevend. Een thoracoabdominale CT-scan toonde een zachte miltvergroting (14,5 cm × 6 cm). Het belangrijkste klinische vermoeden was een occulte infectie. Bloedonderzoek toonde aanhoudende en verslechterende pancytopenie, met hepatische cytolyse en cholestase, verhoogd ferritine en triglyceriden (tabel 2). Er werd een beenmergbiopsie uitgevoerd met tekenen van fagocytose van bloedelementen. De diagnose HPS werd vervolgens gesteld (Figuur 1). Ondanks de diagnose verslechterde zijn klinische status en evolueerde snel naar multiorganfalen (MOF) met lever-, ademhalings- en hartstoornissen. Hij stierf 10 dagen na opname.
3.Casus 2
Een 62-jarige vrouw met een voorgeschiedenis van bottuberculose in de kindertijd vertoonde reactivering van de lymfekliertuberculose. Ze startte de therapie (isoniazide, pyrazinamide, rifampicine en ethambutol), maar na tien maanden werd de behandeling onderbroken vanwege pancytopenie. Medicamenteuze toxiciteit werd vermoed, maar pancytopenie hield aan na stopzetting van de behandeling. Een eerste beenmergbiopsie was niet doorslaggevend. Het hematologische celaantal van de patiënt blijft dalen (Tabel 2) en een nieuwe medullaire evaluatie was compatibel met een myelodysplastisch syndroom met een complex karyotype (chromosomen 5 en 7 deleties). De behandeling met azacitidine werd gestart en werd al snel onderbroken vanwege de aanwezigheid van koorts met afwezige tekenen van infectie. De patiënt is in het ziekenhuis opgenomen. De koorts was ongevoelig voor antibiotica (imipenem, vancomycine) en fluconazol. De bacteriologische studies van urine, respiratoire secreties en bloedkweken waren negatief. Een hoge ferritinewaarde van 19000 μg / L deed het vermoeden van HPS ontstaan. Verdere tests lieten verhoogde α-keten IL-2 oplosbare receptor en lage fibrinogeenspiegels zien (Tabel 2). Een nieuwe beenmergbiopsie onthulde tekenen van hemofagocytose (Figuur 1). Op dit punt werd de diagnose HPS gesteld. Hoewel de patiënt geen neurologische symptomen vertoonde, werd een lumbaalpunctie uitgevoerd waarbij hoge proteïnegehaltes aan het licht kwamen, wat wijst op een waarschijnlijke betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS). De patiënt begon de behandeling met etoposide en dexamethason en intrathecaal methotrexaat volgens protocol HLH-94 met klinische verbetering, verdwijning van koorts en continu herstel van het bloedbeeld (tabel 2). Ze voltooide 8 weken therapie. Ondanks een aanvankelijke klinische verbetering, werd ze opnieuw opgenomen in het ziekenhuis en stierf ze met septische shock als gevolg van een ernstige luchtweginfectie 2 maanden na voltooiing van de initiële therapie.
4. Casus 3
Een 66-jarige man zonder relevante medische geschiedenis begon met koorts, nachtelijk zweten en odynofagie, geassocieerd met submandibulaire lymfekliergroei. Bloedonderzoeken waren opmerkelijk voor pancytopenie met verhoogde niveaus van ferritine, triglyceriden en leverenzymen met tekenen van leverdisfunctie en coagulopathie (tabel 2). Een thoracoabdominale CT-scan onthulde meerdere vergrote lymfeklieren, leverlaesies, bilaterale pleurale effusies en ascites. Biopsie van de submandibulaire knoop was compatibel met non-Hodgkin-lymfoom van perifere T-cellen (CD3 +, CD20-, CD5-, CD10-, CD30- en ALK-). Beenmergbiopsie toonde hemofagocytose en geen betrokkenheid door lymfoom. De patiënt startte de behandeling met methylprednisolon en etoposide zonder duidelijke respons en progressie tot multiorganische disfunctie en overlijden binnen een paar dagen.
5. Discussie
Hemofagocytisch syndroom is een zeldzame hyperinflammatoire ziekte, met een sombere prognose als deze niet onmiddellijk wordt behandeld. Een hoog klinisch vermoeden en vroege diagnose zijn van het allergrootste belang en een klinische uitdaging. De diagnose wordt vermoed op basis van klinische en laboratoriumcriteria, voorgesteld door de Histiocyte Society, en wordt gesteld in aanwezigheid van ten minste 5 van de 8 criteria (tabel 1) of vastgesteld in aanwezigheid van specifieke genetische mutaties. Het nut van deze criteria is twijfelachtig omdat ze geen specificiteit hebben. Sommige auteurs beweren echter dat ondanks het gebrek aan specificiteit van individuele criteria het ensemble dat de ernst van de ziekte weerspiegelt, het cruciale punt is. De literatuur suggereert dat ferritinespiegels > 10.000 μg / L zeer gevoelig en specifiek zijn voor de diagnose van HPS, en niveaus > 30.000 μg / L kan 100% specifiek zijn in afwezigheid van verstoringen van het ijzermetabolisme. Niet alle patiënten hebben echter hemofagocytose bij het begin van de ziekte en de diagnose mag daarom niet worden uitgesteld. Koorts en vergroting van de milt zijn aanwezig bij ongeveer 75% van de patiënten op het moment van diagnose en bicytopenie, hypertriglyceridemie en ferritine > 500 μg / l zijn aanwezig bij de helft van de patiënten. Ongeveer een derde kan zich presenteren met betrokkenheid van het CZS, en bij aanwezigheid van neurologische symptomen moet dit onmiddellijk worden uitgesloten. Samenvattend zouden onverklaarde koorts, leverfalen met gelijktijdige cytopenieën en verhoogde ontstekingsindices de arts moeten waarschuwen voor de diagnose van HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alle drie gepresenteerde cases zijn secundaire vormen van HPS. In geval 1 lijkt HPS secundair te zijn aan abdominale peritonitis, die waarschijnlijk immuunactivering veroorzaakte. Colonkanker was een minder waarschijnlijke oorzaak, aangezien solide maligniteiten zelden HPS veroorzaken. Bovendien bevond darmkanker zich in dit geval nog in een zeer vroeg stadium en werd de ziekte onmiddellijk onder controle gehouden door een operatie. De differentiële diagnose was meestal met infectieziekte, omdat klinische bevindingen en symptomen een septisch proces konden nabootsen. Ondanks alle onderzoeken werd er geen infectie vastgesteld. De ongebruikelijk hoge ferritinegehalten maken van HPS een mogelijke oorzaak voor de beschreven klinische toestand. In dit geval waren 6 van de 8 HPS-criteria aanwezig. Niveaus van fibrinogeen en α-keten van oplosbare IL-2-receptor werden niet gemeten vanwege de snelle evolutie en klinische achteruitgang.
In geval 2 neemt myelodysplastisch syndroom een relevante rol aan als mogelijke trigger van HPS. Reactivering van tuberculose werd ook overwogen, aangezien infecties bekende triggers van HPS zijn. Pancytopenie werd geïnstalleerd tijdens lopende tuberculosebehandeling, in een fase waarin de infectie nog niet onder controle was.
Er werd echter ook een diagnose van myelodysplastisch syndroom gesteld en de ontwikkeling van langdurige koorts die niet reageerde op antibiotica en geen infectieuze focus , samen met het verhoogde ferritine, de mogelijkheid verhogen van de aanwezigheid van een andere entiteit naast myelodysplastisch syndroom, HPS. Toen deze diagnose werd vermoed, werd het onderzoek afgerond met de meting van de α-keten IL-2 oplosbare receptor. In dit geval waren ook 6 van de 8 diagnostische criteria aanwezig.
In geval 3 is T-cellymfoom de meest waarschijnlijke boosdoener en was HPS een gelijktijdige diagnose. De patiënt vertoonde ook hoge concentraties ferritine. In de beginfase werd echter gedacht dat lymfoom verantwoordelijk was voor de toestand van de patiënt en de diagnose van HPS kwam later met medullaire evaluatie, nodig voor het stadiëren van T-cellymfoom. De snelle achteruitgang en de sombere uitkomst waren waarschijnlijker toe te schrijven aan HPS dan aan het lymfoom zelf en T-cellymfomen zijn een van de meest voorkomende hematologische oorzaken van HPS.In dit geval waren 5 van de 8 criteria van HPS aanwezig. Toen de diagnose werd gesteld, startte de patiënt de behandeling met etoposide en corticosteroïden, maar vanwege de snelle progressie tot het falen van meerdere organen, waarschijnlijk omdat de immuuncascade niet meer kon worden gecontroleerd, stierf de patiënt binnen een paar dagen.
Al onze gevallen hadden minimaal 5 van de 8 criteria van HPS. Hoewel de diagnose in de drie gevallen werd gesteld, was het in twee gevallen niet mogelijk om op tijd met de behandeling te beginnen, misschien niet alleen vanwege de vergevorderde en versnelde fase van de inflammatoire cascade, die onmogelijk te herstellen was, maar ook vanwege een vertraagde behandeling. diagnose, vooral in gevallen 1 en 3, en de snelle klinische verslechtering. In alle gevallen, en zoals beschreven in de literatuur, waren de ongebruikelijk verhoogde niveaus van ferritine het onderscheidende teken en het cruciale punt om HPS te vermoeden, omdat de andere symptomen en criteria geen gevoeligheid en specificiteit voor HPS hebben en in veel andere klinische entiteiten. Niveaus van ferritine die zo hoog zijn als de hier geverifieerde, zijn aanwezig bij patiënten met een ijzermetabolisme, wat in geen van die gevallen passend of plausibel was. Het moment waarop de diagnose echter in alle gevallen werd bevestigd, was met het bewijs van fagocytose in het beenmerg.
De drie hier beschreven gevallen vertegenwoordigen de sombere prognose van HPS met fatale afloop in een korte tijdspanne. , wat een snelle progressie van de ziekte weerspiegelt wanneer de diagnose niet op tijd wordt vermoed en de effectieve behandeling onmiddellijk wordt gestart. Ondanks het feit dat de prognose van HPS de afgelopen jaren is verbeterd, blijft het nog steeds erg slecht met 50% sterfte en met een overleving van twee maanden als het niet wordt behandeld. Daarom is het essentieel om de behandeling niet uit te stellen in afwachting van de resultaten van diagnostische tests. Sinds de introductie van het eerste internationale protocol, door de Histiocyte Society in 1994 (HLH-94), is de prognose verbeterd, met een totale overleving van 55%, met 3,1 jaar follow-up. Dit protocol bestaat uit een combinatie van dexamethason, etoposide en intrathecaal methotrexaat gedurende 8 weken. Alleen wanneer etoposide, een proapoptotisch geneesmiddel voor chemotherapie, werd toegevoegd, werden aanhoudende remissies beschreven. Als gevolg van de verkregen respons kunnen patiënten doorgaan met dezelfde behandeling of kunnen ze onderworpen worden aan allogene stamceltransplantatie (ASCT). In het algemeen wordt ASCT aanbevolen voor gedocumenteerde FHL, terugkerende of progressieve ziekte ondanks intensieve therapie en betrokkenheid van het CZS. Het is belangrijk op te merken dat in gevallen van secundaire HPS de behandeling van de onderliggende oorzaak van cruciaal belang is om ziekteprogressie te beheersen. Met uitzondering van auto-immuunziekte en maligniteit, zou de initiële therapie voor patiënten met verdenking op familiaire of reactieve HPS echter dezelfde moeten zijn.
Concluderend benadrukken de auteurs het belang van een hoog klinisch vermoeden van dit syndroom, ondanks zijn zeldzaamheid en complexiteit. Niveaus van ferritine zijn eenvoudig en goedkoop te meten en kunnen het vermoeden van HPS aanzienlijk vergroten, met ongebruikelijk hoge waarden.
Een hoge verdenkingsindex bij geselecteerde patiënten blijft het krachtigste hulpmiddel voor de diagnose en tijdige behandeling van de ziekte. Verder onderzoek naar de pathofysiologie van HPS is nodig om de ontwikkeling van betere behandelingen te ondersteunen die de uitkomst van de patiënt kunnen verbeteren.
Belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.