Benzodiazepine middelen
PREHOSPITALE BEHANDELING
De werkzaamheid van intraveneus diazepam voor de behandeling van status epilepticus wordt algemeen erkend met beëindiging van episodes in ongeveer 80% van de gevallen.17 De veiligheid is echter een belangrijk punt van zorg, aangezien apneu en ademhalingsdepressie veelvoorkomende complicaties zijn.18 Daarom heeft medicamenteuze behandeling in het VK, behalve in bekende gevallen van terugkerende langdurige aanvallen traditioneel gereserveerd voor toediening na aankomst in het ziekenhuis. Als, zoals reeds besproken, diazepam niet alleen een effectieve behandeling is, maar ook beter als het eerder wordt toegediend, waarom zou u het dan niet geven voordat u in het ziekenhuis arriveert – op voorwaarde dat het veilig kan worden uitgevoerd? Ter ondersteuning van dit argument is een recente Amerikaanse retrospectieve, case-control, studie door Alldredge et al. 7 Gebruikmakend van een definitie van status epilepticus als aanvallen die langer dan 15 minuten duren, vonden deze auteurs (in 45 convulsieve episodes) dat preklinische behandeling met intraveneuze diazepam (0,2 mg / kg) of rectaal diazepam (0,6 mg / kg) door paramedisch personeel verkortte significant de duur van status epilepticus (gemiddelde voor preklinische 32 minuten versus gemiddelde voor spoedeisende hulp 60 minuten; p = 0,007) en verminderde de kans op terugkerende aanvallen op de afdeling spoedeisende hulp (58% versus 85%; p = 0,045). Deze studie vond geen verschil tussen de effectiviteit van rectale en intraveneuze diazepam. Deze ervaring lijkt de reeds beschreven experimentele gegevens te bevestigen, 13 maar is een dergelijke aanpak veilig?
De mogelijke complicatie van ademhalingsdepressie door rectaal diazepam is diepgaand besproken bij de behandeling van herhaalde koortsstuipen.19 Ademhalingsdepressie door rectaal diazepam (0,2-0,5 mg / kg) is zeldzaam bij kinderen die tot nu toe zijn onderzocht, waarschijnlijk vanwege de langzamere stijging van de serumconcentraties van diazepam vergeleken met die die wordt bereikt na intraveneuze toediening. Het klinische effect van rectaal diazepam treedt op in ongeveer vijf minuten en maximale serumconcentraties worden 6–10 minuten na toediening bereikt. 2021 Knudsen22 meldde geen respiratoire complicaties bij 376 kinderen die met rectaal diazepam werden behandeld. (De bovengrens van het 95% -betrouwbaarheidsinterval voor 0/376 is 8 per 1000 gevallen.) Een literatuuroverzicht van 13 artikelen over rectaal diazepam door Siegler in 199023 identificeerde slechts drie gevallen van reversibele ademhalingsdepressie in 843 gevallen. Sommige patiënten lopen echter een groter risico op ademhalingsdepressie – bijvoorbeeld patiënten met ernstige comorbiditeit en patiënten die regelmatig anticonvulsiva gebruiken of met chronische afwijkingen aan het centrale zenuwstelsel.23 Bij deze patiënten wordt een lagere rectale dosis van 0,25 mg / kg geadviseerd.
Daarom ondersteunt de literatuur het gebruik van een enkele preklinische dosis rectale diazepam, hoewel begeleiders zich bewust moeten zijn van de mogelijkheid van ademhalingsdepressie en indien nodig de ademhaling moeten kunnen ondersteunen.
EERSTE LIJN ZIEKENHUISBEHANDELING
Van een kind dat bij aankomst in het ziekenhuis nog steeds stuiptrekkingen heeft, kan worden aangenomen dat het een aanval heeft gehad die minstens 10 minuten heeft geduurd en daarom een spoedbehandeling nodig heeft. Sommige kinderen hebben mogelijk al rectale diazepam gekregen. In deze behandelingsfase is de vraag of diazepam de voorkeursbehandeling is en, zo ja, of het meer dan eens moet worden gebruikt. Hoewel de precieze serumconcentratie van diazepam die nodig is voor een therapeutisch effect niet bekend is, worden concentraties van 150-336 ng / ml geassocieerd met het stoppen van de aanvalsactiviteit.24 Deze worden bereikt met een enkele dosis rectaal diazepam, 2022, wat vraagtekens plaatst bij het idee dat verder doses zouden van voordeel zijn bij degenen bij wie de aanval niet onder controle is gekomen – tenzij de toediening van de eerste dosis natuurlijk onbetrouwbaar is geweest of als zich een tweede episode heeft voorgedaan. Weinig studies bij kinderen hebben specifiek gekeken naar de effectiviteit van seriële doses diazepam wanneer de eerste dosis de aanval niet onder controle had. Sommige informatie over deze vraag kan echter indirect worden verkregen uit een recente prospectieve studie gerapporteerd door Appleton et al.25 Van de 53 patiënten met acute aanvallen op een afdeling spoedeisende hulp, reageerden er 28 op een enkele dosis rectaal of intraveneus diazepam (0,3-0,4 mg /kg). Van de 25 die een tweede dosis nodig hadden, hadden 17 ook aanvullende anticonvulsiva nodig. Dit kan zijn vanwege het lokale protocol, maar het suggereert wel dat bij degenen die niet reageren op een aanvangsdosis diazepam, de tweede dosis waarschijnlijk ook niet effectief is. Daarom, als het twijfelachtig is om diazepam te geven, is er dan een beter alternatief?
Keuzes uit fenobarbiton, fenytoïne en lorazepam als alternatieve kandidaat-geneesmiddelen voor status epilepticus zijn in de literatuur besproken.162627 Lorazepam, een gehydroxyleerd benzodiazepine (figuur 2), is een effectief anticonvulsivum met een responslatentie vergelijkbaar met die van diazepam, en het heeft het voordeel van een langere duur van het anticonvulsieve effect dan diazepam.27 Hoewel er weinig studies zijn waarin lorazepam wordt vergeleken met vastgestelde , wordt het aanbevolen als een van de eerstelijnsmiddelen voor status epilepticus om de bovenstaande redenen.27 In één vooronderzoek25 werd lorazepam vergeleken met diazepam voor de behandeling van acute convulsies en status epilepticus bij 102 kinderen in een prospectieve, open (oneven en even data ) proces. Zestien kinderen moesten worden uitgesloten en van de overige 86 werden convulsies onder controle gehouden bij 76% van de patiënten die werden behandeld met een enkele dosis lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) en bij 51% van de patiënten die werden behandeld met een enkele dosis diazepam. Aanzienlijk minder patiënten die met lorazepam werden behandeld, hadden aanvullende anticonvulsiva nodig om de aanval te beëindigen. Ademhalingsdepressie trad op bij 3% van de met lorazepam behandelde patiënten en bij 15% van de met diazepam behandelde patiënten. Geen enkele patiënt die lorazepam kreeg, had opname op de intensive care-afdeling nodig vanwege ademhalingsdepressie of refractaire status epilepticus, terwijl alle acht patiënten met diazepamgerelateerde ademhalingsdepressie werden opgenomen voor de intensive care. Belangrijk is dat rectaal en parenteraal lorazepam even werkzaam waren.
Ondanks deze gunstige aspecten van lorazepam zijn er nog steeds aanwijzingen voor de andere middelen. Lorazepam lijkt minder effectief te zijn bij patiënten die chronisch worden behandeld met andere benzodiazepine-anticonvulsiva en bij degenen die het medicijn meer dan eens nodig zullen hebben.27 In beide gevallen lijkt fenobarbital superieur te zijn, 2628 hoewel er weinig vergelijkende klinische gegevens zijn voor deze middelen en fenytoïne. In de praktijk blijkt de keuze tussen anticonvulsiva gerelateerd te zijn aan leeftijd en etiologie. Bij zuigelingen is het metabolisme van fenobarbital meer voorspelbaar dan het metabolisme van fenytoïne. Fenytoïne speelt een rol wanneer er bezorgdheid bestaat over een verminderde hersenfunctie en de noodzaak van klinische beoordeling van neurologie.
REFRACTORY SEIZURES
Refractaire status epilepticus is gedefinieerd als een aanval die niet reageert op een adequate dosis van een eerstelijns parenteraal anticonvulsivum28; of een aanval die niet reageert op ten minste twee doses diazepam intraveneus of rectaal achtereenvolgens gevolgd door fenytoïne / fenobarbital of beide (20 mg / kg) toegediend gedurende 30 minuten als een infuus, of het niet reageren op de laatste dosis alleen of in combinatie1528 -30; of een aanval die 60 tot 90 minuten na het begin van de behandeling aanhoudt.1 Dit gebrek aan consistentie in de definitie is belangrijk wanneer men de behandeling en de gevolgen ervan in overweging neemt. Traditioneel wordt voor de meest ernstige gevallen van status epilepticus inductie van algemene anesthesie aanbevolen met behulp van een kortwerkend barbituraat zoals thiopenton (4–8 mg / kg bolus gevolgd door infusie tot 10 mg / kg / uur) samen met ondersteunende endotracheale intubatie en mechanische beademing.1529 Een alternatieve, effectieve benadering is geweest om, indien nodig, herhaalde bolusdoses van intraveneus fenobarbital (10 mg / kg) elke 30 minuten te gebruiken, zonder verwijzing naar een vooraf bepaald maximum niveau of dosis, na één dosis intraveneuze diazepam heeft een aanval niet onder controle kunnen krijgen.28 Er rijzen een aantal vragen – op welk punt is de inductie van anesthesie bijvoorbeeld te uitbundig? Is het echt nodig om 60 tot 90 minuten te wachten voordat u besluit dat standaard anticonvulsiva niet effectief zijn? Wanneer is het onvermijdelijk dat standaard anticonvulsiva waarschijnlijk niet werken – na de tweede dosis diazepam, na het tweede medicijn of na het derde medicijn? Sommige van deze problemen zijn al aangepakt. Het belangrijkste nadeel van thiopenton betreft de hoge oplosbaarheid van lipiden en het trage metabolisme, wat resulteert in een langdurige periode van intensieve zorgondersteuning voordat een kind volledig wakker en coöperatief is zodra de behandeling is gestopt.29 Evenzo zal langdurige intensieve zorg nodig zijn bij gebruik. de strategie voor fenobarbital met een zeer hoge dosis.28
Een nieuwere benadering, recentelijk beschreven bij kinderen, is het gebruik van midazolam 3031 en een imidazobenzodiazepine (figuur 2). Dit medicijn heeft een relatief korte eliminatiehalfwaardetijd van 1,5 tot 3,5 uur, en preklinische en klinische analyses geven aan dat het anxiolytische, spierverslappende, hypnotische en anticonvulsieve werking deelt met andere benzodiazepinen. Rivera et al. Rapporteerden het gebruik van midazolam bij 24 kinderen (van 2 maanden tot 2 jaar) met status epilepticus die niet reageerden op drie herhaalde doses van 0,3 mg / kg diazepam, 20 mg / kg fenobarbital en 20 mg / kg fenytoïne. 30 Intraveneus midazolam gegeven als een bolus van 0,15 mg / kg gevolgd door een continue infusie van 1 μg / kg / min (met toenemende stappen van 1 μg / kg / min elke 15 minuten tot controle van de aanvallen) was in alle gevallen succesvol. De gemiddelde tijd om aanvallen onder controle te krijgen was 47 minuten (bereik 15 minuten tot 4.5 uur) met een gemiddelde infusiedosis van 2,3 μg / kg / min (bereik 1 tot 18). Na stopzetting van de infusie was de gemiddelde tijd tot volledig bewustzijn iets meer dan vier uur (bereik 2 tot 8,5). Lal Koul et al. Rapporteerden onlangs soortgelijke bevindingen bij nog eens 20 kinderen.31
Gezien de structurele en farmacokinetische overeenkomsten tussen diazepam en midazolam (figuur 2) en hun vergelijkbare werkingsmechanisme via binding aan het γ-aminoboterzuur A (GABAA) -receptor, is het relevant om de vraag “Waarom zou midazolam effectief zijn als andere GABAA-agonisten, waaronder fenobarbital en benzodiazepinen, hebben gefaald?” Op dit moment kan dit met de beschikbare gegevens niet worden beantwoord, maar het kan betrekking hebben op acties en interacties die ver verwijderd zijn van de benzodiazepine-bindingsplaats op de GABAA-receptor.32 Dit therapeutische raadsel roept echter nog een andere belangrijke overweging op: of midazolam effectief is als alle geneesmiddelen hebben gefaald, Zou het een betere optie zijn eerder in de zorg voor acute aanvallen? Lal Koul et al. behandelden deze vraag in hun rapport31 door een midazolam-infusie te gebruiken als hun enige behandeling bij acht patiënten die gedurende ten minste 30 minuten epileptische activiteit hadden. Zodra deze behandeling was gestart, controle van de aanval werd bereikt binnen 10 tot 60 minuten (gemiddeld 34). Geen van hun patiënten had mechanische beademing of endotracheale intubatie nodig.
Hoe zit het met het mogelijke gebruik van midazolam als eerstelijns anticonvulsief middel voor alle acute aanvallen? Op de afdeling spoedeisende hulp is in voornamelijk series voor volwassenen intraveneus33 en intramusculair34 midazolam als eerstelijnsbehandeling voor aanvallen gebruikt eff ectief en veilig. Galvin en Jelinek33 meldden dat intraveneuze midazolam alleen succesvol was in het stoppen van aanvallen bij alle 75 patiënten die ze behandelden. Intramusculair midazolam is ook snel werkzaam: bij 36 van de 38 patiënten die epileptische aanvallen ondergingen, van wie er zeven kinderen waren, werden de aanvallen onder controle gehouden met een gemiddelde van 1 minuut en 53 seconden.34 De twee patiënten bij wie de aanvallen ondanks intramusculaire midazolam aanhielden, reageerden op een ander intraveneus gegeven benzodiazepine .