Nadat hij in 1997 met pensioen ging bij de NFL, verhuisde Crews naar Los Angeles om een acteercarrière na te streven. Hij had al lang de ambitie om in de filmindustrie te werken, maar tot dan toe had hij geen plannen om te acteren en wilde hij gewoon op de een of andere manier betrokken worden. Een jaar eerder had hij de onafhankelijke speelfilm Young Boys Incorporated meegeschreven en geproduceerd. Een zelf gefinancierde productie gefilmd in Detroit met een anti-drugsboodschap, de film putte uit zijn eigen observaties, evenals die van zijn vrienden en familie. Ondanks dat hij het beschrijft als een ‘vreselijke’ film, schrijft hij de ervaring toe waarmee hij hem interesseerde in de filmindustrie.
In 1999 deed Crews auditie voor een rol als karakteratleet (bekend als Warriors) in de gesyndiceerde spelshow Battle Dome, wat zijn eerste acteerrol werd. Hij speelde twee seizoenen T-Money tot de annulering ervan in 2001. Het auditieproces en de mogelijkheid om op te treden voor een publiek deden hem beseffen dat hij acteren als carrière wilde voortzetten. Hij slaagde er echter de volgende twee jaar niet in om een andere acteerbaan te krijgen.
Optredens in commercials, zoals Old Spice, films en muziekvideo’s volgden al snel. Zijn doorbraakrol kwam in Friday After Next met in de hoofdrol rapper-acteur Ice Cube, voor wie Crews eerder had gewerkt als beveiliging op de set. Hij had nog nooit acteerlessen gevolgd, maar vroeg zich af wat het publiek wilde, en hij gelooft dat dit hem uiteindelijk succes heeft gebracht. Hij gelooft nu dat acteren is waarvoor hij geboren is en dat hij geen andere carrière zou willen hebben, ondanks de fysiek veeleisende aard van het werk.
Gebaseerd op zijn prestaties in White Chicks (2004), Adam Sandler veranderde een rol in The Longest Yard (2005) om deze aan Crews te geven, die auditie had gedaan voor een andere rol in de film. Zijn rol als Julius Rock, de vader in de UPN / CW-sitcom op Everybody Hates Chris, bracht Crews bredere publieke erkenning, en de serie werd vier seizoenen uitgezonden van 2005 tot 2009. Sindsdien heeft Crews hoofdrollen als echtgenoot en vader Nick Kingston-personen in de TBS-sitcom Are We There Yet?, Die vanaf 2010 drie seizoenen lang werd uitgezonden, en als NYPD Sergeant (en vanaf seizoen 7, luitenant) Terry Jeffords in de Fox / NBC-ensemble sitcom Brooklyn Nine-Nine, die in première ging in 2013.
Crews heeft voornamelijk komische karakters geportretteerd, soms met zijn atletische lichaamsbouw.
Crews is voornamelijk verschenen in komische rollen, zoals president Camacho in Idiocracy, maar later vond hij succes in actierollen, te beginnen met zijn rol als Hale Caesar in The Expendables-serie, waarin hij zijn eerste verschijning in een filmvervolg. Hoewel hij erin geslaagd is om in zijn carrière als acteur een atletische lichaamsbouw te behouden, heeft Crews vermeden om als een gespierde actieheld te worden getypeerd en heeft hij kritische successen behaald door het contrast van zijn uitgebreide karakterkomedie met zijn lichaamsbouw te benutten. tot het punt dat het zelfs het stereotype van de door de sportschool geobsedeerde bodybuilder bespot. Dit contrast heeft ook geleid tot langdurig werk als onderdeel van verschillende humoristische tv-commercials van Old Spice.
Hij heeft zijn stem geleend aan animaties zoals American Dad! en bewolkt met een kans op gehaktballen 2. Hij merkte dat hij van het werk genoot en er meer van zocht, en vond dat het zijn geest in de animatie meeneemt. Van 2010 tot 2011 speelde Crews een hoofdrol in zijn eigen realityserie op BET, The Family Crews. Het liep twee seizoenen. Van 2014 tot 2015 was hij gastheer van de gesyndiceerde spelshow Who Wants to Be a Millionaire. Hij was ook de Amerikaanse presentator van Netflix ‘Ultimate Beastmaster.
Crews noemt de vele overeenkomsten tussen acteren en professioneel voetbal, inclusief de structuur en verwachtingen, die hem helpen bij zijn overgang tussen de twee carrières. Hij crediteert Reginald Hubbard met het begeleiden van hem in zijn vroege carrière in de filmwereld.
In juni 2017 werd hij gecast in de sciencefiction-komedie Sorry to Bother You. De film werd op 6 juli 2018 in de bioscoop uitgebracht. In 2018 verscheen hij ook als Bedlam in de superheldenfilm Deadpool 2. Crews speelde ook in de muziekvideo’s voor “Pressure” en “Algorithm” van de Britse rockband Muse.
Crews speelde ook in de video voor Brittany Howard ’s nummer’ Stay High ‘uit 2019 waarin hij de vocalen synchroniseert.